儿童非霍奇金淋巴瘤长期生存者生活质量及相关人口学因素研究

胡洋 伍柳红 管惠捷 吴素云 刘龙珍 蔡瑞卿许艳洁 张翼鷟 孙晓非 朱佳

（中山大学肿瘤防治中心/华南肿瘤学国家重点实验室/肿瘤医学协同创新中心，广东广州 510060）

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）为儿童常见恶性肿瘤，特别是在青少年中发病率更高［1］。随着儿童肿瘤治疗手段的不断进步和完善，儿童NHL的5年生存率从1975年的45%提高到现在的85%以上［2］，这意味着越来越多的儿童NHL患者经治疗后，长期无病生存［3-4］。因此除了延长生存，如何改善长期生存患者的生活质量（quality of life，QOL）显得尤为重要［5-6］。然而，目前国内对于儿童肿瘤长期生存者的QOL缺乏相关研究。健康调查简表（The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey，SF-36）作为评价QOL的有效工具被广泛使用［7］。本研究采用SF-36量表的全部内容和欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷（The European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 Version 3.0，EORTC QLQC30 V3.0，以下文中简写为QLQ-C30）中文版的症状子量表部分内容对儿童NHL长期生存者进行评估。在提高儿童NHL患者的生存率同时，本研究对于改善生存者QOL，优化治疗方案，降低治疗相关远期不良影响有重要参考意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入1978年1月至2007年7月在中山大学肿瘤防治中心接受系统化疗的NHL患者为研究对象。纳入标准为：（1）根据病理报告结果明确诊断为NHL；（2）初诊年龄<18岁且现在年龄≥18岁；（3）于中山大学肿瘤防治中心接受系统化疗；（4）初诊后生存时间≥10年。

1.2 研究方法

本研究为回顾性研究，采用SF-36量表［8］的全部内容和QLQ-C30中文版的症状子量表［9］部分内容对NHL患者QOL进行评估，研究前均获得生存者知情同意。原则上量表内容由生存者本人填写，如有填写障碍，则由家属在生存者指导下进行填写，为生存者本人真实情况。在生存者填写之前由研究者仔细说明此次调查的目的和意义，解释填写量表的注意事项，对生存者不理解的地方进行详细的解释说明，取得生存者配合。量表由研究者借助网络发放，并进行回收检查，如有漏填，请调查对象补全。资料及时整理录入、双人核对，保证数据的准确性。共发放量表23份，回收23份，有效率为100%。

SF-36量表包括生理机能（10个条目）、生理职能（4个条目）、躯体疼痛（2个条目）、一般健康状况（5个条目）、精力（4个条目）、社会功能（2个条目）、情感职能（3个条目）及精神健康（5个条目）共8个维度，计算得分越高，该维度状况越好。QLQ-C30中文版的症状子量表包括疲倦（3个条目）、恶心与呕吐（2个条目）、疼痛（2个条目）、呼吸困难（1个条目）、失眠（1个条目）、食欲丧失（1个条目）、便秘（1个条目）、腹泻（1个条目）、经济困难（1个条目）共9个维度，计算得分在0～<33.33分判为轻度；33.33～<66.67分判为中度；≥66.67分判为重度，得分越高，该症状越严重。

将1998年所发表的美国普通成年人口SF-36量表各个维度的评分作为美国常模［10］；将2005年所发表的中国香港普通成年人口SF-36量表各个维度的评分作为中国香港常模［11］。

1.3 患者资料

临床数据采集包括生存者的性别、初诊年龄、目前年龄、目前体重、临床诊断、临床分期、化疗期间出现的并发症、蒽环类药物和烷化类药物暴露量。对于病理分型为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）、T细胞淋巴母细胞瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）、B细胞淋巴母细胞瘤（B-lymphoblastic lymphoma，B-LBL）的患者，化疗采用改良的NHL-BFM-90方案；对于病理分型为自然杀伤/T细胞淋巴瘤（natural killer/T-cell lymphoma，NKTCL）的患者，化疗采用CHOP-B/IMVP-16方案。除QOL量表的内容之外，还调查了生存者的身高、体重、城乡分布、受教育程度、收入情况、工作状态、婚育情况和经济情况等人口学特征。本研究已获得中山大学肿瘤防治中心伦理委员会批准（B2020-176），符合Helsinki宣言规定。所有原始数据储存于研究数据备案平台（http://www.researchdata.org.cn）。

1.4 统计学分析

采用SPSS25.0统计软件对数据进行统计学分析。符合正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布计量资料以中位数（范围）表示；计数资料以例数和百分率（%）表示。SF-36量表各维度得分与常模参考值的比较采用单样本t检验。患者人口学特征中的连续变量与SF-36量表各维度相关性采用Pearson相关分析，分类变量与SF-36量表各维度相关性采用Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 儿童NHL长期生存者的人口学特征

23例NHL长期生存者中，男17例（74%），女6例（26%）；初诊年龄为学龄前期（<7岁）者6例（26%），7～16岁者15例（65%），>16岁者2例（9%）；目前年龄为18～35岁者21例（91%），>35岁者2例（9%）；目前BMI<18.5（体重过轻）者3例（13%），18.5～23.9（体重正常）者15例（65%），≥24（超重）者5例（22%）。城乡分布情况：城镇居民16例（70%），乡村居民7例（30%）；受教育程度：初中及以下文化程度者2例（9%），高中（包括中专）文化程度者6例（26%），专科/本科文化程度者14例（61%），研究生及以上文化程度者1例（4%）；就业情况：求学中者7例（30%），在职中者14例（61%），无业者2例（9%）；收入情况：目前无收入者9例（39%），年收入<2.8万者1例（4%），年收入2.8～8.8万者10例（43%），年收入≥8.8万者3例（13%）；婚育情况：已婚已育者6例（26%），未婚未育者17例（74%），所有生存者均未采取辅助生殖技术；23例生存者中有2例患有其他慢性疾病，其中1例患有鼻咽癌，1例患有慢性肾脏衰竭，均得到有效控制。

2.2 儿童NHL长期生存者的临床特征

23例儿童NHL长期生存者的中位初诊年龄为10.4（2.4～17.6）岁，中位随访时间为14.5（11.7～42.0）年，目前中位年龄为26.2（16.9～55.8）岁。10例（43%）患者诊断为DLBCL，4例（17%）患者诊断为BL，5例（22%）患者诊断为T-LBL，3例（13%）患者诊断为B-LBL，1例（4%）患者诊断为NKTCL。Ⅰ期患者1例（4%），Ⅱ期患者2例（9%），Ⅲ期患者11例（48%），Ⅳ期患者8例（35%），1例（4%）患者分期不详；6例（26%）患者在起病同时伴有不明原因的发热（体温38℃以上）、盗汗、体重减轻（6个月内不明原因体重减轻10%以上）；所有患者经过治疗后原发肿瘤评估达到完全缓解。DLBCL和BL患者蒽环类药物多柔比星（doxorubicin，ADR）最大暴露剂量为100 mg/m2，烷化类药物环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）最大暴露剂量为2 400 mg/m2，异环磷酰胺（ifosfamide，IFO）最大暴露剂量为8 000 mg/m2；T-LBL和B-LBL患者ADR最大暴露剂量为240 mg/m2，CTX最大暴露剂量为2 000 mg/m2；NKTCL患者CTX最大暴露剂量为2 400 mg/m2，IFO最大暴露剂量为10 000 mg/m2。1例患者（病例19）化疗期间出现感染性休克及肠穿孔。见表1。

表1 儿童NHL长期生存者的临床特征

2.3 儿童NHL长期生存者SF-36量表各维度得分

经过对儿童NHL长期生存者所填写的SF-36量表各维度得分的统计，与美国常模相比，各维度得分中，长期生存者的生理机能、躯体疼痛、精力、社会功能得分较高（P<0.05），而生理职能、一般健康状况、情感职能和精神健康得分差异无统计学意义（P>0.05）；与中国香港常模相比，各维度得分中，长期生存者的生理机能、躯体疼痛、一般健康状况和精力得分较高（P<0.05），而生理职能、社会功能、情感职能和精神健康差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 23例儿童NHL长期生存者SF-36量表各维度得分与常模的比较

2.4 儿童NHL长期生存者SF-36量表各维度得分与人口学特征的相关性分析

患者初诊年龄与SF-36量表生理职能、一般健康状况、社会功能呈负相关（P<0.05）；患者目前年龄与生理机能呈正相关，与一般健康状况呈负相关（P<0.05）；患者的城乡分布与一般健康状况呈负相关（P<0.05）。患者的性别、BMI、受教育程度、收入情况、就业情况和婚育情况与SF-36量表各维度得分均无相关性（P>0.05）。见表3。

表3 23例儿童NHL长期生存者SF-36量表各维度得分与人口学特征的相关性分析

2.5 儿童NHL长期生存者QLQ-C30症状子量表得分

采用QLQ-C30症状子量表对儿童NHL长期生存者目前的症状进行评价，其中疲倦和食欲丧失程度较重，6例（26%）患者存在中重度疲倦，6例（26%）患者存在中度食欲丧失，影响生活。在疼痛、呼吸困难和腹泻3个症状维度中，均有2例（9%）患者存在中度症状，无重度症状。4例（17%）患者出现中重度失眠，3例（13%）患者出现中度便秘，所有患者无中重度恶心与呕吐症状。此外，有6例（26%）患者因身体状况或治疗陷入中重度经济困难。见表4。

表4 23例儿童NHL长期生存者QLQ-C30症状子量表各维度评分分布 （例）

3 讨论

随着儿童NHL长期生存者生存期的延长，其QOL日益受关注［12-13］。本研究以SF-36量表和QLQ-C30中文版的症状子量表问卷为主要工具，评估儿童NHL长期生存者的QOL情况。

结果显示，在随访期间，儿童NHL长期生存者的总体健康状况较一般人群［10-11］（美国及中国香港）没有明显差异。回顾以往的研究，Maunsell等［14］使用SF-36量表评估了加拿大儿童肿瘤长期生存者的QOL，显示生存者和对照组之间的QOL差异较小，无临床意义；而在Ehrhardt等［15-16］所发起的儿童NHL长期生存者终身队列研究中，儿童NHL长期生存者的慢性健康状况较差，存在认知功能缺陷和身体机能受限。本研究结果未证实儿童NHL长期生存者的QOL较一般人群差，可能与本研究纳入人群总体年龄较小，而常模为调查所有年龄段人群的结果有关。既往研究发现，年龄与各维度分数明显相关［17］，在普通人群中，年龄越大，各维度评分越低，本研究所纳入生存者现中位年龄为26.2（16.9～55.8）岁，无老龄生存者（年龄≥65岁），生存者年龄集中在35岁以下（91%），这可能是导致本研究中儿童NHL长期生存者的总体健康状况较一般人群无差异的原因。

在儿童肿瘤长期生存者需要重点关注的领域，本研究与既往研究结果类似。其一，在生育方面，来自Green等［18］的研究结果发现，当环磷酰胺累计剂量低于4 000 mg/m2时，男性生殖功能受影响程度较小。美国儿童肿瘤生存者研究［19］中指出，在只接受化疗而不接受对于骨盆和大脑的放射治疗的患者中，女性长期生存者的个体化疗暴露与生育无关，男性长期生存者的生育功能主要与铂类药物相关；德国的研究［20］在探讨长期生存女性患者生育功能方面也得到相似的结果，本研究纳入的6例（男性4例，女性2例）已婚患者中，治疗过程中环磷酰胺累计剂量均低于4 000 mg/m2，目前均在未借助辅助生殖技术的情况下育有1个或多个小孩。其二，在第二肿瘤和基础疾病方面，来自美国及加拿大的多项研究［15，21-22］表明，相比于普通人群，儿童NHL长期生存者发生第二肿瘤的总体风险较高，甚至是普通人群的3倍；同时，年老的儿童NHL生存者中特定疾病的患病率很高，尤其是代谢综合征［23］。在本研究随访中，发现有1例生存者发生第二肿瘤（鼻咽癌），1例生存者患有慢性肾脏衰竭，这提示密切的健康随访对于儿童NHL长期生存者有重要意义。此外，Ehrhardt等［15］的研究结果指出，蒽环类药物的暴露会增加患心血管疾病的风险，在本研究随访期间，暂未发现此类远期不良反应，需要继续随访观察。

此外，生存者的初诊年龄是影响SF-36量表各维度评分的重要原因，且初诊年龄与生理职能、一般健康状况、社会功能呈负相关。Burkhardt等［24］发现，初诊年龄影响NHL患儿的疾病结局，5～9岁患儿的无事件生存率明显优于青春期患儿，这间接说明了初诊年龄是影响NHL患儿预后的相关因素，且年幼患者化疗耐受性较好，可能在长期生存QOL中有一定作用，与本研究结论一致。

目前国内对于儿童肿瘤长期生存者QOL的研究较少，本研究从一定程度上说明了儿童NHL长期生存者具有良好的生活质量，有一定的参考价值和意义，但是本研究纳入患者较少，随访时间不够，其结果存在局限性。在后续进一步研究中，我们将对NHL生存者继续进行密切的随访和健康监测，对QOL进行更细致的评价，以明确中国儿童NHL长期生存者的QOL现状。

对儿童肿瘤长期生存者而言，除关注患者的身体机能外，社会心理与教育等问题也同等重要［25］。肿瘤治疗所带来的不良影响往往是不可避免的，我们必须重视不良影响，如何在保证治疗效果同时降低对生存者身体、心理及社会的不良影响，提高QOL，是我们亟待解决的问题［26］。