先天性X连锁肾性尿崩症继发早发痛风的1个家系报道

朱虹 徐燕琳 杜田 陈振东 黄莉 牟利军

先天性肾性尿崩症（congenital nephrogenic diabetes insipidus,CNDI）是由于患者的抗利尿激素受体2（arginine vasopressin receptor 2,AVPR2）基因突变，导致抗利尿激素（arginine vasopressin,AVP）受体合成或功能发生障碍，从而引起肾性尿崩症[1-2]。CNDI临床罕见，早发痛风往往由单基因突变所致，但需首先排除继发因素。目前国内CNDI继发早发痛风病例的相关报道鲜见。本文报道一个AVPR2基因突变导致X连锁CNDI继发早发痛风的家系，探讨CNDI继发早发痛风的可能机制及其治疗策略。

1 临床资料

患者男，24岁，因“烦渴、多饮、多尿24年，反复多关节红、肿、痛6年”于2019年3月入住建德市第一人民医院。患者在婴幼儿时期就有明显的恶心、呕吐，伴烦渴、多饮、多尿，易激惹，饮水量及尿量呈进行性增多；少年时饮水量可达10 L/d以上，夜尿达6次。6年前患者开始出现四肢多关节红、肿、热、痛，并反复发作。父母非近亲结婚，否认家族性遗传史及类似病史。入院查体：血压148/98 mmHg，BMI 34.55，左足踝关节红肿，皮温高，触痛明显，右中指掌指关节见直径约1 cm痛风石。血生化：钠145.2 mmol/L（正常范围：135～145 mmol/L），尿酸 552.0 μmol/L（正常范围：202.3～416.5 μmol/L），肌酐 92.9 μmol/L（正常范围：59～104 μmol/L），FPG 6.2 mmol/L，TG 3.04 mmol/L（正常范围：0.56～1.70 mmol/L）。血渗透压：303 mOsm/kgH2O，尿渗透压：54 mOsm/kgH2O；尿比重：1.001；尿量 11 850 ml/d，尿酸清除率为4.93 ml/min。泌尿系统B超检查未见异常。垂体增强MRI：垂体柄异常信号结节，考虑囊肿。右侧垂体不均质低强化。双足双能量CT：左足第3、4跖骨近端骨间，右跟骨前内侧可见小片状尿酸结晶沉着，形成痛风结节。禁水加压素试验在进行2 h后因患者不能耐受提前终止。治疗：首先考虑遗传性中枢性尿崩症，予醋酸去氨加压素0.6 mg/d，治疗7个月患者尿量无变化。故考虑患者为肾性尿崩症，予全外显因子基因检测，发现患者AVPR2半合子突变（c:316C＞T,p.Arg106Cys），来源为母亲，父亲无突变（图1），父母均无症状，家系分析符合X连锁遗传方式（图2）。CNDI诊断明确，治疗上改氢氯噻嗪100 mg/d，同时予苯溴马隆50 mg/d联合非布司他40 mg/d降尿酸治疗，2个月后患者夜尿由6次减少至1～2次，尿量减少至5 000～7 000 ml/d。随访中发现肾结石，故停用苯溴马隆，血尿酸反弹至782 μmol/L，痛风未发作。

图1 家系基因分析结果[a：患者AVPR2基因携带一个c.316C＞T(p.Arg106Cys)半合突变（箭头所示）；b：患者父亲AVPR2基因无突变；c：患者母亲AVPR2基因携带一个c.316C＞T（p.Arg106Cys）杂合突变（箭头所示）]

图2 本例患者家系图（↗：先证者：正常；■：患病者；：杂合子）

2 讨论

该患者自幼发病，烦渴、多饮、多尿，易激惹，青少年期出现痛风；入院后发现大量低渗尿，垂体增强MRI发现垂体柄有信号异常，禁水加压素试验因患者不耐受提前终止，首先考虑遗传性中枢性尿崩症，予醋酸去氨加压素治疗，疗效不佳。行基因检测发现患者AVPR2半合子突变，来源为无临床表型的母亲。人类基因突变数据库显示此突变与肾性尿崩症相关[3]，故诊断为CNDI，治疗方案调整为氢氯噻嗪后疗效明显。但未找到早发痛风的单基因突变，因此考虑早发痛风继发于CNDI。但氢氯噻嗪治疗尿崩过程中高尿酸血症加重。

CNDI是一组较为少见的遗传异质性疾病，仅占所有尿崩症患者的10%，目前研究认为，该病的发生机制主要是AVPR2基因或水通道蛋白2基因突变所致。其中由AVPR2基因突变引起的X连锁CNDI是其主要类型，占90%，可以家族遗传性发病，也可以散发[4]。主要致病机制是大多数AVPR2突变导致的AVP受体滞留于细胞内，部分突变的AVP受体虽然能到达细胞表面，但不能与AVP结合，或不能刺激细胞内cAMP升高[5]。从1992年首次报道人AVPR2基因突变致X连锁CNDI以来，目前全世界已报道约250种AVPR2致病基因突变[6]。国内一项较大样本CNDI临床研究发现，国内患者误诊、漏诊率高，确诊年龄（平均8岁）明显晚于国外报道（平均9个月）[7]。此患者成年后才确诊，亦符合这一研究结果。故临床需提高对CNDI的认识，早期诊断CNDI。该病一般采用氢氯噻嗪治疗，疗效可。近年来CNDI的药物治疗有一些新进展，比如可恢复突变受体功能活性的AVPR2拮抗剂或激动剂，用于不同突变的CNDI治疗。但由于其药效受多种因素影响以及安全性等问题，目前尚未应用于临床[8]。

目前我国痛风的患病率在1%～3%，并呈逐年上升、年轻化趋势。＜25岁伴有家族史的早发痛风多为单基因突变所致[9]。本例患者基因检测排除了单基因遗传相关的早发痛风，患者存在男性、高嘌呤饮食、代谢综合征等多个痛风高危因素，既往有文献报道4例成人CNDI合并痛风，痛风发病年龄＞30岁，2例儿童CNDI均无高尿酸血症。该文认为成人CNDI可继发痛风，与尿酸排泄减少有关，而尿酸排泄减少与CNDI慢性升高的内源性血精氨酸加压素导致肾血流量下降有关[10-11]。该患者在随访过程中多次检测尿酸清除率均低于6.2 ml/min，与该文献报道符合。故笔者推测上述多种机制导致患者早发痛风。氢氯噻嗪是治疗CNDI的一线药物，但氢氯噻嗪在治疗CNDI时，可通过抑制远端小管钠离子的重吸收，使血容量下降，影响肾灌注，肾小球滤过率下降，影响尿酸排泄；也可直接干扰肾小管排泄尿酸，导致高尿酸血症[12]。该患者在使用氢氯噻嗪后尿崩症得到有效控制，但血尿酸升高，且难以纠正，治疗棘手。根据患者情况，笔者将采取调整饮食结构，降低体重，非洛贝特降血脂降尿酸，非布司他加量至80 mg/d等方案，期望有效降低高尿酸血症，避免出现因痛风反复发作带来的严重并发症。

总之，CNDI诊断容易延误，基因检测将为诊治CNDI和预估病情提供重要的依据。CNDI继发早发痛风非常罕见，主要机制为患者尿酸排泄减少，因氢氯噻嗪加重高尿酸血症，造成CNDI继发痛风治疗非常棘手。