甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎患侧中央区淋巴结转移的临床危险因素分析

丁金旺 潘钢 项洋锋 张煜 彭友 时晶晶 周力

甲状腺癌是当前全球范围内发病率增长最快的实体肿瘤之一，其中甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）占据绝大多数[1-3]。桥本甲状腺炎（Hashimoto's thyroiditis,HT）是以自身甲状腺组织为抗原的自身免疫性疾病，研究发现，在HT背景下更容易发生PTC，且有不断升高的趋势[4-7]。颈部中央区淋巴结作为PTC转移的首站，具有较高的转移率，文献报道约40%～60%的PTC存在中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis,CLNM）[8]。因此，颈部中央区淋巴结的处理是临床上手术治疗PTC的关键环节。PTC合并HT患者因甲状腺存在长期反复的炎症，中央区淋巴结数目往往较多[9]，但目前尚无有效的评估手段指导临床诊治。本研究分析PTC合并HT患者临床病理特征，采用单因素和多因素logistic回归分析其发生CLNM的危险因素，并通过建立数学模型评价其预测价值，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2016年1月至2019年1月浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院肿瘤外科收治的PTC患者173例。纳入标准：（1）病理学检查证实为PTC合并HT；（2）癌灶位于甲状腺一侧腺叶或两侧腺叶；（3）至少接受患侧甲状腺腺叶峡部切除及患侧中央区淋巴结清扫；（4）临床资料完整。病例排除标准：（1）病灶仅位于峡部；（2）既往颈部手术史；（3）既往颈部放疗史；（4）患其他恶性肿瘤病史。其中男9例，女164例；年龄28～66（46.48±11.31）岁；单侧癌灶 135例，双侧 38例；微小癌137例。患者术前均常规行颈部彩色超声检查和CT增强扫描。本研究经医院医学伦理委员会批准，手术均获患方知情同意。

1.2 手术方法 患者均行开放手术，颈淋巴结清扫与甲状腺原发灶切除同期进行。清扫内容包括甲状腺周围淋巴结、气管前淋巴结、Delphian淋巴结、气管食管旁淋巴结，右侧中央区还包括喉返神经后方淋巴结；中央区清扫范围上界为舌骨水平，下界为无名动脉（右侧）及相对应的水平（左侧），外界为颈总动脉，内侧界为气管旁。全程采用精细化被膜解剖，常规暴露颈段喉返神经，避免刺激、牵拉以及热损伤，尽量原位保留甲状旁腺及血供。本组患者行甲状腺全切除+双侧中央区淋巴结清扫术53例，甲状腺全切除+患侧中央区淋巴结清扫术27例，患侧腺叶峡部切除+患侧中央区淋巴结清扫术 57例，患侧腺叶峡部切除+对侧部分切除+患侧中央区淋巴结清扫术36例。27例患者因术前影像学检查怀疑或术中淋巴结活检提示转移而行颈侧区淋巴结清扫术，清扫范围常规包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Vb区淋巴结。

1.3 观察指标 （1）观察患者颈中央区淋巴结清扫及转移情况；（2）单因素、多因素分析PTC合并HT患者患侧CLNM危险因素；（3）建立logistic回归模型评估PTC合并HT患者患侧CLNM危险因素的临床预测价值。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验。危险因素的多因素分析采用logistic回归分析，并构建风险模型，采用ROC曲线分析其预测价值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者颈中央区淋巴结清扫及转移情况 本组173例PTC合并HT患者共211侧中央区淋巴结纳入分析，其中患侧病灶单发160侧、多发51侧，患侧病灶最大径0.5～55（8.09± 5.90）mm，伴有被膜侵犯 37侧。患侧中央区淋巴结清扫0～28枚，平均9.55枚；转移0～11枚，平均1.3枚。患侧CLNM 71侧，转移比例33.65%（71/211）。患侧侧颈淋巴结转移25侧，转移比例11.85%（25/211）。

2.2 PTC合并HT患者患侧CLNM危险因素的单因素分析 根据患者患侧中央区淋巴结是否有转移分成两组进行分析，患者年龄、患侧病灶数目、患侧病灶最大径、被膜侵犯和患侧侧颈淋巴结转移与PTC合并HT患者患侧CLNM密切相关（均P＜0.05），而性别、术前促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、单双侧、左右侧及患侧主要病灶部位均与PTC合并HT患者患侧CLNM无关（均P＞0.05），见表1。

表1 PTC合并HT患者患侧CLNM危险因素的单因素分析[例（%）]

2.3 PTC合并HT患者患侧CLNM危险因素的多因素分析 进一步采用多因素logistic回归分析，结果显示患者年龄（＜38岁）、患侧病灶数目（多发）、患侧病灶最大径（＞5 mm）和患侧侧颈淋巴结转移这4个临床病理特征是患侧CLNM的独立危险因素（均P＜0.05），见表2。

表2 PTC合并HT患者患侧CLNM危险因素的多因素分析

2.4 PTC合并HT患者患侧CLNM危险因素logistic回归模型的临床预测价值 根据上述多因素分析（向前LR法）结果，建立logistic回归数学模型：Y=-1.872+0.841×患者年龄+0.863×患侧病灶数目+0.756×患侧病灶最大径+1.892×患侧侧颈淋巴结转移，将各因素赋值结果代入上述方程，求得多因素联合预测的概率，并制作ROC曲线，见图1。该预测模型综合反映了患者年龄、患侧病灶数目、患侧病灶最大径和患侧侧颈淋巴结转移4个临床特征的信息，对预测PTC合并HT患者患侧CLNM的AUC 为 0.713（95%CI：0.647～0.773），当取约登指数最大时，预测的灵敏度为0.6338，特异度为0.7571。

图1 logistic回归模型预测甲状腺乳头状癌（PTC）合并桥本甲状腺炎（HT）患者患侧中央区淋巴结转移（CLNM）的ROC曲线

3 讨论

PTC是最常见的甲状腺癌组织学类型，大多数患者其生物学行为呈惰性特征，但容易出现颈部淋巴结转移，其中以CLNM最为多见[1-2]。近年来的研究报道，PTC合并HT的患者日益增多，并且该类患者中央区的清扫淋巴结数目明显多于单纯PTC[10-11]。临床也发现，由于HT患者受到自身炎症反应的长期刺激，其颈淋巴结常表现出较高的临床阳性率，但是其病理阳性率却低于单纯PTC患者。本组资料显示PTC合并HT患者的CLNM发生率为33.65%，低于笔者团队此前报道的PTC患者的 CLNM 发生率（50.00%）[12]。Liang等[13]对 1 392例 PTC患者的研究中也发现，相比单纯PTC，PTC合并HT患者的淋巴结转移率明显降低。究其原因，有学者认为，PTC合并HT的患者甲状腺组织中存在大量的甲状腺抗体，基于这些抗体的免疫应答反应有利于对肿瘤细胞进行破坏或局限化，这可能对该类患者的预后起到保护作用[11]。此外，由于颈部中央区的特殊解剖结构及该区域淋巴结的形态学特点，当前临床上用于评估甲状腺肿瘤患者颈部淋巴结状况的常用影像学检查（如超声和颈部CT等）具有局限性。Na等[14]研究报道超声评估颈部CLNM的灵敏度仅有0.173，CT的灵敏度也只有0.235。所以，国内外已有学者开始通过某些临床高危因素来提高PTC合并HT患者CLNM的预测水平，以利于指导甲状腺外科医生采取更为合理的淋巴结清扫策略[15]。

对于PTC，年龄不仅是其预后的关键因素[16]，也是颈部CLNM的高危因素[17]。Liu等[18]分析了3 273例CLNM的PTC患者年龄特征后发现，＜20岁组、21～40岁组、41～60岁组及＞60岁组的CLNM发生率分别为90.9%、51.3%、32.1%和30.0%，提示低年龄组更易出现CLNM。本研究资料也发现，＜38岁的PTC合并HT患者，其患侧CLNM发生率（49.25%）高于≥38岁者（26.39%），多因素分析结果则进一步表明，患者年龄＜38岁是预测患侧CLNM的独立因素，提示临床上在处理此类低龄患者的中央区淋巴结时，应采取更加积极的策略。

既往文献报道，PTC合并HT患者往往具有多灶特征[15，19]，而PTC多灶性与CLNM阳性相关已得到很多学者的认同[18，20]。对于PTC合并HT患者而言，伴有多发病灶的患者更容易出现患侧CLNM，提示多灶性是预测PTC合并HT患者发生CLNM的独立危险因素，这与文献报道一致[15，21]。有研究认为，被膜侵犯也是PTC患者颈淋巴结转移的影响因素。但研究发现，PTC合并HT患者发生被膜侵犯的比率远低于单纯的PTC患者[22]，而被膜侵犯和其CLNM的关系尚存争议[21]。Zhu等[22]显示PTC合并HT患者癌灶侵犯被膜更易发生CLNM，而杨贤等[21]研究则未见相关性，本研究资料在单因素分析中可观察到被膜侵犯组和无被膜侵犯组的CLNM发生率存在统计学差异，但在多因素logistic回归分析中却未见其预测优势，这有待于后续大样本的前瞻性研究。

原发病灶大小作为肿瘤负荷的主要考量指标，一直以来被认为与PTC淋巴结转移及预后密切相关[22-23]。一篇综述认为，病灶＞20 mm是PTC发生CLNM的预测因子，而病灶＞5 mm是微小PTC（最大径≤10 mm的PTC）发生CLNM的独立预测因素[23]。本研究单因素和多因素分析的结果均表明，患侧病灶最大径＞5 mm是预测PTC合并HT患者发生患侧CLNM的高危因素，笔者认为这可能与PTC合并HT患者病灶整体相对较小有关[19]。此外，以往研究认为CLNM与患侧侧颈淋巴结转移密切有关[22]，本研究数据也显示，对于PTC合并HT，存在患侧侧颈淋巴结转移者其并存CLNM的风险远高于无患侧侧颈淋巴结转移者，而且风险比高达6.630，因此，笔者认为对于患侧侧颈存在淋巴结转移者其同侧中央区淋巴结亦应彻底清扫。

在预测CLNM的研究中，有学者采用logistic回归分析的方法构建数学模型，通过整合CLNM的若干独立预测因素的信息，有利于提高预测的水平[22]。本研究采用类似的方法，利用患者年龄、患侧病灶数目、患侧病灶最大径和患侧侧颈淋巴结转移这4个有价值的临床特征信息，预测HT背景下PTC患侧CLNM的AUC为0.713，预测的灵敏度为0.6338，特异度为0.7571，整体预测水平超过现有的影像学检查，值得临床借鉴。

综上所述，PTC合并HT患者具有较高的CLNM发生率，患者年龄＜38岁、患侧多发病灶、患侧病灶最大径＞5 mm和患侧侧颈淋巴结转移是预测该类患者CLNM的高危因素，其多因素预测模型具有较高的临床价值。