瑞马唑仑应用于临床镇静和全身麻醉的研究进展

陈静 刘天啸 谢玉波

摘要：丙泊酚和咪达唑仑是临床镇静、全身麻醉中常用的静脉麻醉药，但临床应用中发现两者具有一定的缺点，如丙泊酚存在输注综合征、注射痛等不良反应，咪达唑仑易蓄积、恢复慢等。瑞马唑仑是一种新型的超短效苯二氮䓬类药物，起效快、恢复快，对血流动力学和呼吸功能影响小，不经肝肾代谢、长时间输注无蓄积，无注射痛，且其镇静作用能被苯二氮卓拮抗剂氟马西尼迅速逆转。瑞马唑仑较目前常用的镇静催眠药更接近于理想的麻醉镇静药，可用于程序性镇静和全身麻醉的诱导和维持，有良好的临床应用前景。

关键词：苯二氮䓬类;瑞马唑仑;丙泊酚;程序性镇静

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）06-208-02

瑞马唑仑是一种新型的苯二氮䓬类药物，代谢不依赖肝肾功能、几乎无蓄积[1]，具有起效快、代谢快、苏醒快的特点，其镇静作用能被氟马西尼迅速逆转[2]。与丙泊酚相比有类似的麻醉效能，而安全性更好;与咪达唑仑相比，有更短的半衰期，认知功能恢复更快。本文将从瑞马唑仑在程序性镇静和全身麻醉中的临床疗效等方面进行综述，旨在为临床中使用该药提供参考。

1 程序性镇静

瑞马唑仑目前研究更多的集中于内窥镜手术中的程序性镇静。

1.1 灵长类动物实验 Kops等[3]进行一项关于瑞马唑仑的动物实验研究，研究对象为6只3岁的雄性食蟹猴，采用交叉试验设计，每隔6 ～ 13天给药一次。所有药物使用双腔导管静脉给药，瑞马唑仑、丙泊酚和咪达唑仑单独或联合瑞芬太尼静脉注射。瑞马唑仑单用剂量5、10、15、20、35和50 mg·kg-1·h-1，复合瑞芬太尼时剂量为0.5、1.0和2.0 mg·kg-1·h-1;丙泊酚单用剂量10、15、20和35 mg·kg-1·h-1，复合瑞芬太尼时剂量为5、10、15 mg·kg-1·h-1，以剂量逐步递增的方式（每20 min）持续输注瑞马唑仑或丙泊酚。由于咪达唑仑血浆半衰期较长，采用每次间隔5分钟的方式静脉推注给药，给药剂量为5、5、10、15和15 mg·kg-1，瑞芬太尼使用固定剂量35 μg·kg-1·h-1。实验结果显示，瑞马唑仑对食蟹猴是一种起效迅速有效的镇静药物，呈现持续、剂量依赖性增强的镇静作用，并且与阿片类药物瑞芬太尼具有强协同作用（94%），该协同作用的程度与咪达唑仑联合瑞芬太尼相似，提示类效应，并比丙泊酚与瑞芬太尼的协同作用（61%）强得多。

1.2 上消化道内镜检查 一项多中心、随机的Ⅲ期试验招募了17个中心、计划接受上消化道内镜检查的患者384例[4]，患者被随机分配接受瑞马唑仑或丙泊酚进行程序性镇静，主要终点是镇静成功，同时记录不良事件以评价安全性。结果显示，瑞马唑仑组成功率不低于丙泊酚组（97.34% vs 100.00%，差异率2.66%，95% CI： -4.96 ～ -0.36）;瑞马唑仑组达到充分镇静的时间较丙泊酚组明显延长（P < 0.0001），而完全清醒的时间明显缩短（P < 0.0001）;低血压发生率（13.04% vs 42.86%，P < 0.0001）、需药物处理的低血压发生率（0.54% vs 5.82%，P < 0.0001）和呼吸抑制发生率（1.09% vs 6.88%，P = 0.0064）均明显较丙泊酚组低;瑞马唑仑组和丙泊酚组分别有74例（39.15%）和114例（60.32%）不良事件，差异有显著性（P < 0.0001）。研究表明，瑞马唑仑在程序性镇静的成功率与丙泊酚相当，能更快的从镇静中恢复，安全性良好，用于上消化道内镜检查的程序性镇静似乎优于丙泊酚。

1.3 結肠镜检查 Rex等[5]进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验（n = 461），比较了瑞马唑仑和咪达唑仑在结肠镜检查患者中的镇静作用。瑞马唑仑组（n = 298）的成功率（主要终点）显著高于安慰剂组（n = 60）（91.3% vs 1.7%，P < 0.0001），咪达唑仑组（n = 103）成功率为25.2%。瑞马唑仑组手术开始的中位时间明显短于安慰剂组（4.0 min vs 19.5 min，P < 0.0001），咪达唑仑组为19.0 min。瑞马唑仑组芬太尼平均总剂量明显少于安慰剂组（88.6 μg vs 121.3 μg，P < 0.0001），咪达唑仑组为106.9 μg。从手术结束到完全清醒的平均时间，瑞马唑仑组明显短于安慰剂组（7.35 min vs 21.95 min，P < 0.0001），咪达唑仑组为15.84 min。

1.4 支气管镜检查 在一项前瞻性、随机、双盲、多中心支气管镜检查术患者的临床研究（n = 431）中[6]，将瑞马唑仑用于程序性镇静，与安慰剂和咪达唑仑进行比较。瑞马唑仑组的镇静成功率显著高于安慰剂组（80.6% vs 4.8%，P < 0.0001），而咪达唑仑组为32.9%;与安慰剂组（17.2 ± 4.15 min）相比，瑞马唑仑组（6.4 ± 5.82 min）支气管镜检查开始的时间更快（P < 0.0001），咪达唑仑组为（16.3 ± 8.60 min）;与安慰剂组（13.6 min，95% CI： 8.1 ～ 24.0）相比，瑞马唑仑组在支气管镜检查结束后达到完全清醒的时间更短（6.0 min，95% CI： 5.2～7.1，P < 0.0001），咪达唑仑组为（12.0 min，95% CI： 5.0 ～ 15.0）;三组患者的安全性无明显差异，瑞马唑仑组不良事件发生率为5.6%，安慰剂组为6.8%。研究结果显示，瑞马唑仑在支气管镜检查术麻醉中能提供适度的镇静，且安全有效。

1.5 程序性镇静后精神运动恢复 Chen等[2]在两种临床模拟环境下研究了瑞马唑仑的精神运动效应。研究发现，静脉输注0.45 mg·kg-1瑞马唑仑未检测出精神运动效应，而停止匀速输注药物1h，瑞马唑仑的GABAA-能效应具有统计学意义;与预期一样，单剂量咪达唑仑的精神运动效应强于瑞马唑仑，且持续1.0 ～ 1.5 h;瑞马唑仑恒速输注结束后，注射氟马西尼能使受试者血压、心率和血氧饱和度更快地恢复到基线水平。此研究认为程序性镇静后，瑞马唑仑较咪达唑仑精神运动恢复更快，但即使在受试者完全警觉的情况下，仍然存在残余的精神运动损伤效应。对于镇静后离开并进行正常日常活动的患者，这种残余效应也可能会模糊他们的视力、扰乱姿势的稳定性、减缓他们的反应，并干扰他们的行为判断。

2 全身麻醉

2020年日本成为首个批准瑞马唑仑可应用于全身麻醉的国家[7]。

2.1 全身麻醉的诱导和维持 一项多中心、单盲、随机的Ⅱb/Ⅲ期试验比较了瑞马唑仑和丙泊酚在全麻手术中的有效性和安全性[8]。将375例手术患者随机分组（共三组）：瑞马唑仑按剂量分两组（6 mg·kg-1·h-1组和12 mg·kg-1·h-1组），连续静脉滴注至意识丧失（Loss of consciousness，LoC），随后以1 mg·kg-1·h-1维持至手术结束;丙泊酚组剂量为2.0～2.5 mg·kg-1·h-1，连续静脉滴注至LoC，随后以4 ～ 10 mg·kg-1·h-1维持至手术结束。通过术中无苏醒/记忆、无需镇静唤醒和无肢体运动作为主要终点来综合评判有效性，并对不良事件和药物不良反应进行安全性监测。用于全身麻醉时，两组瑞马唑仑在疗效方面均不劣于丙泊酚（95% CI： -0.0487 ～ 0.0250），三组的有效率均为100%;两组瑞马唑仑的LoC时间（102.0 vs 78.7.0 sec，P < 0.0001和88.7 vs 78.7 sec，P = 0.04）和拔管时间（19.2 vs 13.1 min，P < 0.0001和19.2 vs 13.1 min，P < 0.0001）均长于丙泊酚组;瑞马唑仑组的不良反应发生率（分别为39.3%和42.7%）与丙泊酚组（61.3%）相似，其中，瑞马唑仑组血压下降率分别为20.0%和24.0%，丙泊酚组为49.3%;18.7%的丙泊酚组患者出现注射痛，而瑞马唑仑组患者无注射痛。这项试验表明，瑞马唑仑作为一种镇静催眠药用于全身麻醉，耐受性良好，效果不劣于丙泊酚。

2.2 特殊手术的全麻病例报道 Kondo等[9]报道了2例脊柱手术术中应用瑞马唑仑行全身麻醉的病例。术中使用0.5 mg·kg-1·h-1瑞马唑仑和0.2 μg·kg-1·min-1瑞芬太尼进行全身麻醉，并对患者进行运动诱发电位（motor evoked potentials，MEP）监测。在病例二中，在手术期间将瑞马唑仑的剂量从0.5增加到1.5 mg·kg-1·h-1不会影响MEP信号，提示使用瑞马唑仑和瑞芬太尼可能是脊柱手术全身麻醉的一种有价值的替代方法。Saito等[10]在一名76岁的女性的体外循环心脏手术中使用诱导剂量6 mg·kg-1·h-1和维持剂量0.6 ～ 1 mg·kg-1·h-1的瑞马唑仑，BIS值36 ～ 48，患者血流动力学参数、混合静脉血氧饱和度和双侧区域性脑血氧饱和度均维持在可接受的范围内，围术期没有发生瑞马唑仑的严重并发症。研究结果提示，瑞马唑仑与现有的其他麻醉药具有相似的麻醉效能，可以在体外循环心脏手术中使用。Morimoto等[11]在一例全麻下行双眼超声乳化术的强直性肌营养不良症患者使用瑞马唑仑，6 mg·kg-1·h-1瑞马唑仑进行麻醉诱导和0.25 mg·kg-1·h-1术中维持。瑞马唑仑停药6分钟后，患者可在指令下睁开双眼并自主呼吸，给予氟马西尼0.2 mg IV可以加速患者恢复，无其他并发症。

3 不良事件

瑞马唑仑应用于程序性镇静和全身麻醉时不良反应发生率为39.15% ～ 90.39%，常见的不良反应（发生率≥5%）有：高血压（19.9% ～ 61.4%）;低血压（20.0% ～ 67.7%）;恶心（1.7% ～ 7.3%）;呕吐（2.1% ～ 7.3%）;缺氧（1.0% ～ 21.8%）;心動过缓（4.3% ～ 11.1%）;心动过速（0.0% ～ 7.8%）[4-6，12，13]，未有不良反应致死的报道。

4 结语

瑞马唑仑适用于内窥镜检查的程序性镇静和全身麻醉的诱导和维持，麻醉效能类似于丙泊酚，循环和呼吸方面的不良反应少，未观察到输注综合征、注射痛和代谢产物高蓄积等不良反应，其未来的研究方向可能包括其用于ICU患者的镇静、介入治疗的镇静、特殊手术（清醒开颅手术、心胸外科手术等）麻醉、ASA Ⅳ级危重症患者和高龄患者、小儿患者、长期服用麻醉剂患者的镇静与麻醉以及作为程序性镇静的单一药物的研究，

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基金項目：广西自然科学基金（No.2020GXNSFDA238025）;中国健康促进基金会临床应用研究与培养专项基金（2020-ZCXY-1168）