四君子汤加减口服联合0.03%他克莫司软膏外用治疗儿童进展期白癜风脾胃虚弱型临床观察※

杜紫微 宋晋贤 郑树茂 寇晓丽 王根会 孙国强 高 阳

(河北省中医药科学院皮肤科，河北 石家庄 050031)

白癜风是以毛发、皮肤、黏膜等部位的色素出现脱失为特征的获得性色素异常皮肤病[1]，该病患病率在1%左右，我国儿童患者平均发病年龄为7.57岁[2]。白癜风患儿可遭受严重的心理创伤，导致社交及情绪发育障碍及成年后生活质量受损[3]。白癜风根据发病时间，分为进展期和稳定期，进展期白癜风常规疗法为免疫抑制、系统使用糖皮质激素，但会引起诸多不良反应，如儿童长骨生长受限、月经来潮、发育障碍等[4]。中医学认为，儿童进展期白癜风常以脾胃虚弱、运化无力为特征。2018-01—2020-01，我们应用四君子汤加减口服联合0.03%他克莫司软膏外用治疗儿童进展期白癜风脾胃虚弱型32例，并与转移因子口服溶液口服联合0.03%他克莫司软膏外用治疗32例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《白癜风诊疗共识(2018版)》[5]中进展期白癜风的诊断标准。中医诊断参照《白癜风中医治疗专家共识》[6]，辨证为脾胃虚弱型[6]：皮肤白斑晦黯，境界欠清；或伴有面黄，神疲乏力，纳呆，腹胀，腹泻或便溏，口淡无味；舌淡，少苔，脉细。

1.1.2 纳入标准 符合上述诊断标准及辨证标准；年龄2～14岁；近3个月内未接受过糖皮质激素、免疫调节剂及光化学疗法(PUVA)治疗；能按规定完成治疗并配合随访；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 伴重度系统疾病(包括心脏、呼吸、脑、血液、消化、肾等)；类似白癜风的色素减退性病变(包括斑驳病、贫血痣、无色素痣、白色糠疹等)；重度过敏体质，对本研究已知药物成分存在过敏反应者；近3个月内曾行其他中药干预的患儿；近6个月内接受过PUVA或黑素细胞移植的患者；依从性差，难以配合治疗的患儿。

1.2 一般资料 全部64例均为河北省中医药科学院皮肤科门诊患儿，按照随机数字表法分为2组。治疗组32例，男17例，女15例；年龄3～14岁，平均(7.2±2.1)岁；病程2～21个月，平均(8.0±3.1)个月。对照组32例，男15例，女17例；年龄4～14岁，平均(8.4±2.1)岁；病程1～24个月，平均(7.2±6.5)个月。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 予四君子汤加减。药物组成：党参12 g，白术10 g，茯苓10 g，黄芪12 g，陈皮10 g，补骨脂9 g，白芷9 g，炙甘草6 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服。年龄<6岁者，每日半剂。同时予0.03%他克莫司软膏[安斯泰来制药(中国)有限公司，国药准字J20140147]外涂于白斑部位，稍加按摩促进药物吸收，每日2次。

1.3.2 对照组 予转移因子口服溶液(江西赣南海欣药业股份有限公司，国药准字H20054589)10 mL，每日2次口服；0.03%他克莫司软膏外涂于白斑部位，稍加按摩促进药物吸收，每日2次。

1.3.3 疗程 2组均治疗3个月。

1.4 观察指标及方法 (1)采用白癜风面积及严重程度评分(VASI)[7]评价白癜风皮损面积，VASI评分为0～100分，评分越高说明皮损面积越大。测量黑素指数(MI)，采用多功能皮肤测试仪[CK-MPA10型，上海朗逸医疗器械有限公司，药(械)准字：械注进20152231940]，将多功能皮肤测试仪的皮肤测试探头置于同一白斑中央，连续检测3次，计算平均值。(2)采用皮肤病生活质量指数量表(DLQI)评分[8]，共9个问题(儿童不涉及性生活，去除性生活项)，每个问题记录：0分，无显著影响；1分，有轻微影响；2分，有比较明显的影响；3分，影响非常明显。9个问题分别是：①上周，您的皮肤自觉症状(瘙痒/疼痛)程度怎样？②上周，因为皮肤问题，有多少次让您感到不安或尴尬？③上周，因为皮肤问题，对您的外出购物、家务有多大影响？④上周，因为皮肤问题，多大程度上影响了您的穿着？⑤上周，因为皮肤问题，对您的社交活动或休闲产生多大影响？⑥上周，皮肤问题对您的体育运动有多大影响？⑦上周，皮肤问题对您的工作或学习造成多大困扰？⑧上周，皮肤问题给您的朋友、家人带来多大影响？⑨上周，皮肤护理给您带来多大麻烦？评分越高，代表患者的生活质量越差，治疗前后各评分1次。(3)及时记录患者出现的不良反应，包括体质量增加或降低，食欲增加或下降，反酸，胃痛，腹胀，皮肤局部红斑、瘙痒、刺激等。

1.5 疗效标准 痊愈：白斑全部消退，恢复正常肤色；显效：白斑部分消退或缩小，恢复正常肤色的面积占皮损面积的50%；有效：白斑部分消退或缩小；无效：白斑无色素再生或范围扩大[9]。以痊愈+显效+有效统计总有效。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后VASI评分、MI比较 见表2。

表2 2组治疗前后VASI评分、MI比较

由表2可见，2组治疗后VASI评分较本组治疗前降低(P<0.05)，MI较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后VASI评分低于对照组(P<0.05)，MI高于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后DLQI评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后DLQI评分比较 分，

由表3可见，2组治疗后DLQI各问题评分及总评分均较本组治疗前均降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.4 不良反应 2组不良反应(皮肤瘙痒、红斑)均轻微，对症处理后症状消失。

3 讨论

白癜风的发病与自身免疫功能失衡存在密切联系[10]，自身免疫介导的黑色素细胞的破坏起到重要作用。现已提出多种学说解释白癜风的黑色素细胞破坏，包括遗传、自身免疫、神经、生物化学、氧化应激、病毒感染及黑色素细胞丢失等[11]。进展期白癜风的常规疗法包括外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂等，但长期外用激素会带来许多副作用，引起皮肤萎缩、毛细血管扩张。系统使用糖皮质激素、免疫抑制剂等，会引起发育障碍、肾毒性。转移因子口服液的原料为健康猪脾脏，此溶液有效成分为多肽氨基酸与多核苷酸，可释放免疫调控效能，能提升或减弱细胞免疫、体液免疫活性，可用来辅助治疗白癜风。

白癜风属中医学白驳风、白癜范畴，白癜风病名首见于《千金要方》“白癜风，灸左右手中指节去延外宛中三壮”，对本病的描述可追溯至《诸病源候论》“白癜者，面及颈项身体皮肉色变白，与肉色不同，亦不痒痛，谓之白癜”。现代中医学者将白癜风多分为气血不和型、肝郁气滞型、脾胃虚弱型、瘀血阻络型、肝肾不足型[12]。由于儿童独特的生理病理特性，儿童白癜风与成人相比有自身特点，儿童脏腑尚未健全，形气未充，运化未健，易损伤脾胃，水谷精微不能上荣皮肤[13]，表现为厌食、挑食、时感腹胀等，舌象多淡胖、少苔[14]，多为脾胃虚弱证，治当健脾益气，方选四君子汤加减。四君子汤出自《太平惠民和剂局方》，由人参、炙甘草、白术、茯苓组成，益气补中，健脾养胃。本研究采用四君子汤加减，易人参为党参，补中益气，健脾益肺，养血生津；白术益气助运，健脾祛湿；黄芪补气固表；茯苓健脾除湿；陈皮理气健脾，燥湿化痰；补骨脂补肾助阳，暖脾固精；白芷活血化瘀；甘草益气和中，调和诸药。方中党参、白术、茯苓、陈皮、炙甘草寓“异功散”之意，治疗小儿脾虚气滞型厌食之证。黄芪、党参合用，补脾胃之气，顾护“后天之本”。现代药理研究表明，四君子汤对动物胃肠道蠕动有抑制作用，从而使食物在肠道中停留时间延长，有利于食物的化学消化和营养成分的吸收[15]。四君子汤有明显的免疫调控作用，有益于机体的神经内分泌系统、体液免疫、细胞免疫，可显著改善各因素所致免疫功能减弱表现[16]。白芷、补骨脂具备光敏效应，能提高黑色素细胞黏附性和迁移性[17]。

他克莫司软膏是临床常用的钙调磷酸酶抑制剂，有国外研究推荐钙调磷酸酶抑制剂每日2次外用为治疗面颈部白癜风的一线疗法，连续使用6个月以上[18]。他克莫司软膏可对肥大细胞和T淋巴细胞功能产生作用，同时减少不同促炎介质如白细胞介素10(IL-10)、IL-5、IL-4、干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等的合成和分泌[19]。主要副作用有局部红斑，同时并存刺激感、瘙痒，通常呈轻度。0.03%他克莫司软膏外用治疗儿童进展期白癜风，具有与超强效糖皮质激素外用相同的疗效，同时可避免皮肤萎缩等不良反应，与激素相比更适用于眼周、外阴、肛周等皮肤或黏膜部位[20]。

VASI是目前国际通用的白癜风评分方法，能较全面反映白癜风的严重程度及变化[21]。MI能客观反映白癜风皮损处黑素细胞丢失的程度，使白癜风的疗效评价更全面[21]。DLQI评分是皮肤病患者生活质量评价标准，可反映患者生活质量的改善程度[21]。本研究结果表明，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。2组治疗后VASI评分、DLQI各问题评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，MI均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后VASI评分、DLQI各问题评分及总评分均低于对照组(P<0.05)，MI高于对照组(P<0.05)。提示四君子汤加减口服联合0.03%他克莫司软膏外用治疗儿童进展期白癜风脾胃虚弱型，能进一步缩小患儿白斑面积，提高生活质量，其疗效优于转移因子口服溶液口服联合0.03%他克莫司软膏外用治疗。

综上所述，四君子汤加减口服联合0.03%他克莫司软膏外用治疗儿童进展期白癜风脾胃虚弱型疗效确切，可控制白癜风进展，改善生活质量，无明显不良反应，值得临床推广应用。