益气养阴丸对气阴两虚型2型糖尿病患者主要不良心血管事件风险因子的影响

周卫惠 唐爱华 王明惠 蓝红妮 肖轶炜

(广西中医药大学第一附属医院内分泌科，广西 南宁 530023)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由多种原因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病，其发病率日益升高，是目前全球共同关注的健康问题[1]。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)调查显示，2019年全球糖尿病患者约有4.63亿人(9.3%)，预计到2030年将升至5.78亿人(10.2%)，到2045年则将上升至7亿人(10.9%)[2]。糖尿病患者主要不良心血管事件(major aderverse cardiovascular events，MACE)的风险是非糖尿病患者的2～5倍，心血管疾病已经成为糖尿病最主要的致死合并症[3]。目前，糖尿病MACE的防治研究已经取得了一定进展，发病率有一定程度下降，其中中医防治糖尿病MACE主要通过辨证论治，整体调节，使机体阴平阳秘，气血调畅，脏腑协调，促进血糖平稳，缓解症状。本研究采用益气养阴丸治疗气阴两虚型2型糖尿病101例，并与常规胰岛素治疗101例对照，观察对MACE风险因子的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019-01—2020-10我院内分泌科门诊气阴两虚型2型糖尿病患者202例，按照随机数字表法分为2组。治疗组101例，男55例，女46例；年龄42～69岁，平均(60.1±9.6)岁；2型糖尿病病程5～17年，平均(9.6±6.3)年；空腹血糖(FPG)9.3～15.8 mmol/L，平均(11.32±3.27) mmol/L；糖化血红蛋白(HbA1c)7.4%～11.7%，平均(9.06±0.95)%；体质量69～93 kg，平均(75.2±11.7) kg；体质量指数(BMI)25.6～28.1，平均26.8±3.2；入组前未口服降糖药5例，服二甲双胍30例，服磺脲类药物19例，服二甲双胍+磺脲类药物39例，使用胰岛素8例。对照组101例，男53例，女48例；年龄45～68岁，平均(58.3±8.7)岁；2型糖尿病病程5～13年，平均(8.5±7.3)年；FPG 9.5～13.7 mmol/L，平均(11.51±2.94) mmol/L；HbA1c 7.7%～11.0%，平均(8.57±0.83)%；体质量70～81 kg，平均(73.9±12.3) kg；BMI 23.4～30.7，平均25.9±4.1；入组前未口服降糖药7例，仅服二甲双胍26例，仅服磺脲类药物16例，服二甲双胍+磺脲类药物43例，使用胰岛素9例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断：参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》的诊断标准[4]：FPG≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或典型的糖尿病症状加随机血糖≥11.1 mmol/L，3项中符合2项，没有糖尿病典型临床症状时重复检测以确认诊断。中医诊断：依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》中糖尿病气阴两虚型的辨证标准[5]，主症为口干，多饮，多尿，神疲乏力，能食易饥，大便溏烂；次症为口干咽燥，五心烦热，气短汗多，腹胀，面色晦黯或萎黄，舌质淡红，苔白而干，脉弱。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；年龄35～75岁；患者对本研究知情同意，自愿参加本研究，并自愿签署知情同意书；经广西中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 有糖尿病严重并发症者；1个月内有糖尿病酮症、酮症酸中毒等急性代谢紊乱；合并较重感染者；有严重的心、脑、肝、肾以及血液系统等严重原发性疾病者；精神病患者；妊娠期和哺乳期患者；无法配合治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予基础-餐时胰岛素方案治疗。即三餐前予门冬胰岛素注射液[诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字S20153001]皮下注射，睡前予德谷胰岛素注射液[诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字J20171096] 皮下注射。每日根据扫描式葡萄糖监测(flash glucose monitoring，FGM)及时调整胰岛素用量，尽量使血糖控制达标，即FPG<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)<10.0 mmol/L。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加益气养阴丸口服。药物组成：太子参15 g，黄芪30 g，熟地黄10 g，山茱萸15 g，五味子10 g，生地黄10 g，麦冬15 g，玄参15 g，石斛10 g，天花粉10 g，赤芍10 g，红花10 g，川芎15 g，丹参15 g。1剂，由我院制剂室制成中药浓缩药丸30 g，每次服浓缩药丸10 g，每日三餐后温水送服。

1.3.3 疗程及其他 2组均治疗2周。嘱患者糖尿病饮食，热卡摄入按83.72～104.65 kJ/(kg·d)计算指导患者饮食，规律饮食、作息，戒烟限酒，增加新鲜蔬菜摄入，每周有氧运动150 min。

1.4 观察指标及方法 检测比较2组治疗前后血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、24 h尿微量白蛋白和收缩压(SMP)；FGM 2组治疗前后FPG、三餐餐后血糖峰值(peak postprandial blood glucose,PPBG)、三餐餐后血糖增幅(postprandial blood glucose increase，PBGI)。血清LDL-C检测使用雅培ArchitectC16000全自动生化分析系统(美国雅培公司)，试剂盒为中生北控生物科技股份有限公司生产，采用表面活性剂清除法检测。24 h尿微量白蛋白使用西班牙博士泰BA400全自动特定蛋白分析仪(西班牙BioSystems公司)，试剂盒为重庆博士泰生物技术有限公司生产，采用免疫比浊法检测。FGM系统为Abbott Diebetes Care Ltd.生产，型号为FreeStyle Libre，治疗前后监测并记录FPG、三餐前血糖，三餐后3 h内每10 min进行一次FGM，其中最高血糖值记录为PPBG，PBGI=2 hPG-餐前血糖。

2 结果

2.1 2组治疗前后LDL-C、24 h尿微量白蛋白水平和SMP比较 见表1。

由表1可见，治疗后2组LDL-C、24 h尿微量白蛋白水平和SMP均较本组治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

表1 2组治疗前后LDL-C、24 h尿微量白蛋白水平和SMP比较

2.2 2组治疗前后FPG及PPBG、PBGI比较 见表2。

由表2可见，治疗后2组FPG及三餐后PPBG、PBGI均较本组治疗前明显降低(P<0.05)，且治疗组三餐后PPBG、PBGI均低于对照组(P<0.05)。治疗后治疗组FPG水平与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 安全性监测 2组治疗期间心率、呼吸、血常规、肝功能、肾功能均未见明显异常，未见药物不良反应。

3 讨论

随着糖尿病MACE发生率的不断升高，糖尿病患者个体和社会负担日益加重，因此控制糖尿病MACE发生率对人类的健康影响深远。为预防糖尿病MACE的发生，相关医务人员一直致力于其危险预测因子的防治研究。2型糖尿病患者由于长期的胰岛素抵抗，常伴有脂代谢紊乱，包括LDL-C、甘油三酯(TG)、富含TG脂蛋白残粒水平升高[6]，其中LDL-C水平升高是动脉粥样硬化的主要危险因子，且LDL-C达标可降低患者心血管疾病发生风险。LDL-C具有把胆固醇从肝脏转运至全身组织作用，血液中LDL-C浓度升高，胆固醇沉积于心脑等血管的动脉壁内，形成动脉粥样硬化性斑块，阻塞血管，可引起冠心病、心肌梗死等心血管事件。所以，LDL-C常作为2型糖尿病MACE的风险因子。高血压是2型糖尿病患者较常见的合并疾病，这是由于二者有共同的发病机制，即胰岛素抵抗[7]。胰岛素与内皮细胞上的受体结合，使内皮素合成增加，一氧化氮降低，从而影响血管舒张、收缩功能，导致血压升高。高血压也可导致血管内皮损害、左心室肥厚和动脉粥样硬化等，为最常见的心血管危险因素，而对SMP的控制更能使患者得到更多的心血管获益。2型糖尿病患者持续的糖脂代谢紊乱引起血管内皮损伤，导致血管收缩、白细胞黏附、血小板聚集以及血栓形成等，导致糖尿病肾病，也是MACE的病理基础。24 h尿微量白蛋白是糖尿病肾损害的早期诊断指标，同时也是全身血管内皮受损的标志，所以24 h尿微量白蛋白亦作为2型糖尿病MACE的风险因子[8]。一项前瞻性观察研究发现，血糖波动可增加糖尿病患者心血管疾病发生风险，血糖基线波动是心血管疾病和动脉粥样硬化进展的风险因素，甚至可能是一个独立的风险因素[9]。故临床上常将LDL-C、SMP、24 h尿微量白蛋白、三餐PPBG和PBGI作为2型糖尿病MACE的主要风险因子。2型糖尿病合并血脂异常、高血压、白蛋白尿及血糖波动时，MACE风险明显增加，并成为糖尿病的最主要致死合并症[3]。一项Meta分析显示，SMP每下降10 mmHg，MACE相对风险下降约20%，冠心病、心力衰竭风险均下降[10]。当糖尿病患者HbA1c≥7.0%，血压≥140/90 mmHg，白蛋白尿，吸烟，LDL-C≥2.5 mmol/L，这5种危险因素均控制达标时，则远期心肌梗死发生率与健康人群相比无增高[11]。而本研究对照组只进行单纯胰岛素降糖干预，在降脂、控制血压和白蛋白尿方面没有进行综合性干预，未将MACE预防纳入其中。

2型糖尿病属中医学“消渴”范畴，MACE属中医学“胸痹”范畴，阴虚体质最易患病，气阴两虚型是常见证型。阴虚火旺，耗津灼液，血液黏滞不畅而成瘀；或虚火灼伤脉络而致血不循经，溢于脉外成瘀；或消渴日久，气阴耗伤，气虚血行无力而成瘀。瘀血停留心脉，日久引发胸痹。因此，治宜益气养阴，活血化瘀。益气养阴丸方中太子参入脾、肺经，具有益气健脾、生津润肺之效；黄芪入脾、肺经，有益气固表之功，二者合为君药，共奏益气养阴之功。熟地黄、生地黄、山茱萸、五味子、麦冬、玄参、石斛、天花粉共为臣药，熟地黄、生地黄滋阴补肾，养血补血；山茱萸补益肝肾；五味子益气生津；麦冬、石斛养阴生津；天花粉清热生津。佐以赤芍、红花、川芎、丹参行气活血通络，其中川芎辛温，活血化瘀，且能行血中气滞，为血中之气药；赤芍苦寒，清热凉血，散瘀止痛，与川芎配伍活血化瘀之力更甚；红花、丹参活血化瘀通络。益气养阴丸除补气养阴治本外，还有活血化瘀通络之功，有助于预防消渴导致的瘀血内停，从而防治胸痹等变症。现代药理研究表明，太子参的有效成分太子参多糖具有降糖作用，并能有效降低总胆固醇、TG及LDL-C，升高HDL-C，达到改善血脂的作用[12]。黄芪对高血压大鼠有一定降压作用，可改善血管重构，其机制可能与其调节内质网应激和促凋亡因子有关[13]。地黄多糖可能通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体信号通路降低血糖，并能上调糖尿病大鼠肾脏组织中葡萄糖转运蛋白[14]。山茱萸醇提取物可提高血清胰岛素水平，从而达到降糖的作用[15]；山茱萸的有效成分7R-O-丁基莫诺苷能显著抑制β细胞凋亡，从而达到降糖的作用[16]。五味子多糖具有抗氧化、降血脂等作用[17]。麦冬的有效成分麦冬多糖可有效控制2型糖尿病患者血糖浓度，降低胰岛素抵抗[18]。石斛能保护胰岛细胞，降低胰岛素抵抗，促进葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽分泌，从而降低血糖[19]。天花粉凝集素对2型糖尿病小鼠具有降血糖、调血脂的作用[20]，天花粉对四氧嘧啶性糖尿病大鼠具有降血糖作用[21]。川芎多糖具有清除2,2-二苯基-1-苦肼基自由基、羟基自由基、超氧阴离子等抗氧化活性作用[22]。丹红注射液(主要成分为丹参、红花)可调节高脂血症大鼠体内血脂含量，缓解体内脂肪堆积[23]。

本研究结果显示，治疗后治疗组LDL-C明显低于对照组(P<0.05)，提示益气养阴丸有调节血脂的作用。治疗后治疗组24 h尿微量白蛋白低于对照组(P<0.05)，提示益气养阴丸可以减轻糖尿病肾损害。治疗后治疗组SMP明显低于对照组(P<0.05)，提示益气养阴丸具有降血压的作用。此外，治疗后治疗组FPG及三餐PPBG、PBGI均较本组治疗前明显降低(P<0.05)，且三餐PPBG、PBGI明显低于对照组(P<0.05)，提示益气养阴丸能有效改善2型糖尿病患者餐后血糖波动。

综上所述，益气养阴丸治疗气阴两虚型2型糖尿病，可改善血糖波动，降低LDL-C、SMP、白蛋白尿，降低MACE风险。本研究为中医药预防2型糖尿病MACE的发生提供了新思路。但由于本研究病例数较少，研究时间较短，需要扩大规模及研究周期，进一步证实益气养阴丸对2型糖尿病的心血管保护作用。益气养阴丸对2型糖尿病MACE防治作用的机制，还需要今后的动物实验研究进一步证实。