经方序贯疗法治疗嗜酸性粒细胞增高型慢性阻塞性肺疾病急性加重期外寒内饮证的中医证候疗效及对炎症指标和凝血指标的影响※

刘宏祥 赵永辰 周胜男 孙艳敏 张彦广 高宏伟 史 曼

(河北大学附属医院中西医结合科，河北 保定 071000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)已成为全球四大慢性病之一，有研究揭示我国COPD流行病学现状，明确我国COPD患者约1亿，40岁以上人群COPD发病率高达13.7%[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD呼吸道症状的急性恶化，往往导致额外的药物治疗干预。COPD分型管理及个体化治疗尚处于探索阶段，2017年COPD全球倡议(GOLD)开始关注COPD分型管理，嗜酸性粒细胞(EOS)增高型AECOPD逐渐引起广泛关注，治疗以吸入性糖皮质激素为重点，但存在增加发生肺炎的风险[2]。2017-10—2019-12，我们应用经方序贯疗法治疗EOS增高型AECOPD外寒内饮证36例，并与西医常规治疗36例对照，观察中医证候疗效及对患者炎症指标和凝血指标的影响。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年版)》[3]中AECOPD的诊断标准。中医诊断参照《国际中医临床实践指南：慢性阻塞性肺疾病》[4]，辨证为外寒内饮证。主症：①咳嗽或喘息伴咯白稀痰或泡沫痰；②恶寒无汗，或鼻塞、流清涕，或肢体痠痛。次症：①喉中痰鸣；②胸闷不能平卧。③舌脉：舌白，苔滑；脉浮弦紧。主症必备兼次症2项，结合舌脉可诊断。

1.1.2 纳入标准 符合以上诊断标准及辨证标准；外周血EOS≥0.02；年龄40～70岁；3个月内未参加其他临床研究；患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 合并可导致咳嗽、咯痰及呼吸困难的肺部疾病，如肺炎、支气管哮喘、支气管扩张症、肺结核、间质性肺病、肺癌、特发性咳嗽等；②过敏性体质或对本研究药物成分过敏者；③妊娠和准备妊娠妇女，哺乳期妇女；④血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)超过正常值上限，丙氨酸氨基转移酶超过正常值上限1.5倍；⑤合并循环、消化、泌尿、内分泌、血液及神经系统等严重原发性疾病，以及精神病患者。

1.1.4 脱落标准 出现变态反应或严重不良事件，根据研究者判断应停止试验者；试验过程中，受试者发生了某些合并症、并发症或特殊生理变化，影响疗效和安全性判断者；受试者依从性差(试验用药依从性<80%)，或自动中途换药，或加用本研究禁止使用的中西药物者；无论何种原因，患者不愿或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者；受试者虽未明确提出退出试验原因，但不再接受用药及检测者。

1.2 一般资料 全部72例均为河北大学附属医院中西医结合科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组36例，男20例，女16例；年龄54～77岁，平均(65.90±10.12)岁；病程9～33年，平均(21.45±11.27)年；有吸烟史19例。对照组36例，男22例，女14例；年龄52～78岁，平均(66.14±11.52)岁；病程10～35年，平均(19.54±9.49)年；有吸烟史20例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组均予低流量吸氧，应用注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠(瑞阳制药有限公司，国药准字H20073600)4.5 g，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每8 h 1次静脉滴注控制感染；注射用多索茶碱(武汉普生制药有限公司，国药准字H20052722)0.3 g，加入5%葡萄糖注射液100 mL中，每日1次静脉滴注解痉平喘；盐酸氨溴索注射液(浙江康恩贝制药股份有限公司，国药准字H20103773)15 mg，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中，每日2次静脉滴注化痰；丹红注射液(山东丹红制药有限公司，国药准字Z20026866)20 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，每日1次静脉滴注活血；依诺肝素钠注射液(深圳市天道医药有限公司，国药准字H20056850))4000 U，每日1次皮下注射抗凝。以上药物均连用9 d。

1.3.1 治疗组 予经方序贯疗法。先予小青龙加石膏汤。药物组成：桂枝12 g，白芍12 g，炙甘草9 g，杏仁9 g，干姜9 g，细辛3 g，五味子9 g，清半夏9 g，生石膏30 g(先煎)。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服，服用3 d。序贯以加味苓桂术甘汤。药物组成：茯苓30 g，桂枝15 g，炒白术5 g，炙甘草9 g，生龙骨(先煎)30 g，生牡蛎(先煎)30 g，清半夏9 g，紫苏子12 g，牛蒡子9 g。日1剂，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服，服用7 d。序贯以加减金匮肾气丸。药物组成：熟地黄40 g，山药20 g，山茱萸20 g，茯苓15 g，泽泻15 g，牡丹皮15 g，五味子20 g，肉桂10 g，紫衣胡桃30 g。由河北大学附属医院中药房制备，制剂号Z20170635。每次6 g，每日2次，服用12周。治疗期间若患者出现症状改善不明显或急性加重，加用糖皮质激素吸入或静脉滴注，必要时机械通气。

1.3.2 对照组 予西医常规治疗。注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(辽宁海思科制药有限公司，国药准字H20133234)40 mg，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，每日1次，连续治疗5 d。5 d后予布地奈德福莫特罗粉吸入剂(AstraZeneca，进口药品注册证号H20140458)1吸，每日2次，连用12周。

1.4 观察指标及方法 (1)比较2组治疗前及治疗1、2、12周炎症指标、凝血指标变化。①采集患者清晨空腹肘静脉血4 mL，3500 r/min离心10 min，分离血清，置于-70 ℃冰箱中保存待测。应用全自动荧光免疫分析仪(VIDAS型，法国生物梅里埃公司)，采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测血清C反应蛋白(CRP)、淀粉样蛋白A(SAA)水平，电化学发光法检测降钙素原(PCT)水平，试剂盒均购于瑞士Roche公司。采用全自动血细胞自动分析仪[XT-1800i型，日本SYSMEX(希森美康)株式会社]，采集患者外周静脉血1 mL，放入含有抗凝剂的血细胞真空抗凝管中混匀，1 h内检测EOS。②将血液标本置入蓝头抗凝管，立即送检。应用全自动血凝分析仪(ACL-TOP700型，美国贝克曼库尔特公司)和配套试剂检测纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)。(2)比较2组治疗前后主要中医证候咳嗽、咯痰、气促评分[5]变化。咳嗽：无咳嗽症状记0分；白天间断咳嗽、不影响正常工作及活动记1分；昼夜有间断咳嗽、对休息及睡眠有一定影响记2 分；昼夜频繁咳嗽或阵咳、影响休息及睡眠记3分。咯痰：昼夜痰量不足10 mL记0分；昼夜痰量10～50 mL记1分；昼夜痰量51～100 mL记2分；昼夜痰量100 mL以上记3分。气促：参考呼吸困难评分，0级：除非剧烈活动，无明显呼吸困难；1级：当快走或上缓坡时有气短；2级：由于呼吸困难比同龄人步行慢，或以自己的速度在平地行走时需停下来呼吸；3级：在平地上步行100 m或数分钟后需停下来呼吸；4级：明显的呼吸困难而不能离开房屋或当穿脱衣服时气短。0～1级为0分，2级为1分，3级为2分，4级为3分。(3)观察2组安全性。

1.5 疗效标准 疗效指数(尼莫地平片法)=(治疗前中医证候总评分-治疗后中医证候总评分)/治疗前中医证候总评分×100%。临床控制：症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：症状、体征明显改善，疗效指数≥70%；有效：症状、体征均好转，疗效指数≥30%；无效：症状、体征均无明显改善，甚或加重，疗效指数<30%[5]。

2 结果

2.1 2组完成情况 治疗组36例，第1周病情加重需机械通气转重症加强护理病房(ICU)1例，脱落1例，共完成34例；对照组36例，第1周自动出院1例，未配合服药3例，共完成32例。

2.2 2组中医证候疗效比较 见表1。

表1 2组中医证候疗效比较 例(%)

由表1可见，2组显效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后EOS及炎症指标比较 见表2。

表2 2组治疗前后EOS及炎症指标比较

由表2可见，2组治疗后EOS、CRP、PCT、SAA均较本组治疗前降低(P<0.05)；经重复测量方差分析，治疗组治疗12周SAA水平低于对照组同期(P<0.05)；2组治疗1、2周SAA比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗各时间点EOS、CRP、PCT比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组治疗前后凝血指标比较 见表3。

表3 2组治疗前后凝血指标比较

由表3可见，2组治疗后D-D、FIB均较本组治疗前降低(P<0.05)；经重复测量方差分析，治疗组治疗12周FIB水平低于对照组同期(P<0.05)；2组治疗1、2周FIB比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组治疗各时间点D-D比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.5 2组治疗前后中医证候评分比较 见表4。

表4 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表4可见，2组治疗后中医证候咳嗽、咯痰、气促评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.6 2组安全性比较 2组未见明显不良反应。

3 讨论

GOLD报告明确了COPD是遗传因素、环境因素经过复杂的相互作用而出现的结果，更加重视COPD发生和发展的宿主因素，包括基因、年龄、性别、肺脏发育、社会经济地位等，并且明确指出外周血EOS是当前唯一可能用于COPD药物指导的生物标志物[6-8]。有研究结果提示，AECOPD患者基线EOS增高与再入院率增加相关，将EOS增高定义为基线EOS≥0.02[2]。从临床实际出发，几乎所有患者都行血细胞分析检测，且不受医院级别限制，故EOS检测较其他标志物来说具有更高的可行性。《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》也提出，临床上探索将AECOPD分为“嗜酸性粒细胞”表型和“细菌”表型[9]。2019年GOLD报告进一步提出关于EOS计数和吸入性糖皮质激素(ICS)应用的结论：血EOS计数可预测ICS治疗获益，以及其预防未来急性加重的疗效，当血EOS计数≥100×106/L，该部分频繁急性加重患者应用ICS的临床获益得到更新研究的验证[2]。不利影响也提示，长时间应用甚至低剂量应用如氟替卡松等ICS会增加口腔念珠菌病、声音嘶哑、皮肤挫伤和肺炎发生的风险[2]。可见，应用ICS获益与风险并存。

COPD属中医学肺胀范畴，病因主要为久病肺虚，屡感外邪，且以感受风寒之邪最常见。病位最早在肺，继则影响脾、肾。近代中西汇通医家张锡纯在《医学衷中参西录》中说“小青龙汤之药性，当以热论，而外感痰喘之证又有热者十之八九，是以愚用小青龙汤三十余年,未尝一次不加生石膏”。COPD患者继发感染，出现发热烦躁、渴喜冷饮、脉滑数、咽喉红、唇舌红者，用小青龙汤加生石膏，即为小青龙加石膏汤。方中桂枝散风寒之表邪，为君药；干姜、细辛、清半夏温肺化饮，为臣药；白芍、五味子收敛肺气，杏仁降气止咳平喘，石膏甘寒，防热气太过，共为佐药；炙甘草益气和中，调和诸药，兼佐使之用。当代伤寒名家刘渡舟论麻黄配细辛能“拔肾根”，能发越少阴的肾阳，临证仅开3剂。《全匮要略·水气病脉证并治第十四》曰“脉得诸沉，当责有水”。细究医理，小青龙汤为“调气化”之方，3剂取效，仍有痰饮余邪未清，序贯以张仲景第二方即苓桂术甘汤。用苓桂剂代“姜辛味”，故苓桂术甘汤被称作小青龙汤的搭配方。《医学衷中参西录》记载从龙汤(药物组成：龙骨、牡蛎、白芍、清半夏、紫苏子、牛蒡子)，用于治外感痰喘，服小青龙汤，病未痊愈，或愈而复发者，继服从龙汤。本研究选用加味苓桂术甘汤乃苓桂术甘汤合从龙汤。方中茯苓淡渗利湿，健脾化饮，为君药；桂枝温阳化气，布化津液，为臣药；佐以炒白术健脾燥湿，清半夏化痰祛湿，紫苏子降气平喘，反佐以生龙骨、生牡蛎敛肺气；牛蒡子能升能降，畅肺气，炙甘草益气和中，兼佐使之用。外周血EOS增高型AECOPD患者平素体质素虚，病情易反复，根源于元海不主收摄，当温养“坎中之阳”，收纳散失之真，古多予附桂地黄丸，然久服多不受附子之温热。受《临证指南医案》卷二之咳嗽篇启发，对于日久咳嗽患者，多次应用都气丸、附桂地黄丸及薛氏加减八味地黄丸，在临床中将加减金匮肾气丸应用于AECOPD稳定状态，取气能摄纳温阳补虚，乃“水中藏火法”，方中大剂量熟地黄滋阴补肾，为君药；山药、山茱萸益肾气，健脾胃，为臣药；佐以茯苓、泽泻、牡丹皮安肾利水，去附子改用五味子敛肺气；使以肉桂、紫衣胡桃通阳气。如此序贯治疗，汤剂主以祛邪，丸药缓缓调之，丝丝入扣，一以贯之。

COPD是一种复杂的慢性炎症性疾病，气道炎症导致气流受限进行性发展，小气道狭窄和肺实质破坏，最终导致肺泡与小气道的附着受到破坏，增加急性加重发作次数和重度急性加重的风险[10]，炎症可先于纤维化发生或气道壁反复损伤导致肌纤维组织过度产生[11]，从而促进小气道气流受限的发生，最终导致闭塞，继发肺气肿。选择多项炎症指标综合判断其临床疗效，符合临床实际。PCT是COPD重要的炎性标志物，发生全身炎性反应后迅速升高，与白细胞、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)及CRP相比，PCT是AECOPD高效炎症标记物[12]。CRP是一种急性期反应蛋白，在肺脏免疫中发挥直接的调节作用，优点是其作为生物标志物的敏感性高[13]。SAA是一种急性时相蛋白，是一种炎症标志物，特异性及敏感性均高于CRP，不同于CRP，SAA 对急性病毒和细菌感染非常敏感，与COPD、肺部感染、肺结核及肺肿瘤等密切相关[14]。FIB参与凝血形成，在IL-6刺激下急性期水平升高，是反映机体全身炎性反应状态的指标之一，FIB虽是凝血指标，但可作为判断肺组织损伤和气道炎症的指标[15]。D-D为纤维蛋白降解产物，主要反映纤维蛋白溶解功能，有研究显示D-D水平与AECOPD预后呈正相关，常与FIB联合评定AECOPD患者病情变化，FIB、D-D升高易产生不良预后[15]。

本研究结果显示，2组治疗后EOS、CRP、PCT、SAA、D-D、FIB均较本组治疗前降低(P<0.05)，说明2组方法均治疗有效。经重复测量方差分析，治疗组治疗12周SAA、FIB水平低于对照组同期(P<0.05)，说明经方序贯疗法对SAA、FIB的改善作用在治疗12周时优于西医常规治疗。2组治疗各时间点EOS、CRP、PCT、D-D比较差异均无统计学意义(P>0.05)，表明经方序贯疗法与西医常规治疗同样具有控制炎症及改善凝血指标的临床疗效。

综上所述，经方序贯疗法治疗外周血EOS增高型AECOPD外寒内饮证，能降低患者炎性反应，改善凝血功能，改善患者咳嗽、咯痰、气促症状，且安全性好，在治疗12周时对炎症指标SAA、凝血指标FIB的疗效优于西医常规治疗，值得临床推广应用。