心外膜脂肪组织对冠状动脉斑块分布的影响研究

叶晨 唐礼江 汤益民 毛萍 王江挺 杨家虎 郭亦韬 刘小伟

冠心病是当今严重威胁人类健康的心血管疾病。冠状动脉斑块大多（70%）呈偏心性分布[1]，斑块的进展和偏心性分布受血管内外因素影响。Papafaklis等[2]认为局部血流动力学环境中内皮剪切力（endothelial shear stress，ESS），无论在粥样硬化斑块形成早期还是进展期，对斑块进展均有至关重要的作用；Kazuhiro等[3]认为心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）在促进冠状动脉脂质斑块形成和发展中起重要作用。本研究回顾血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS）和冠状动脉计算机断层血管造影（computed tomographic angiography，CTA）图像，通过测量冠状动脉无分支汇入段血管内斑块情况、分布特征及血管外EAT厚度，探讨EAT与斑块分布的关系以及影响斑块分布的作用机制，为探索预防和治疗动脉粥样硬化新方法提供依据。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2015年1月1日至2018年8月8日在浙江医院心内科连续住院且行冠状动脉（主要分支：前降支、回旋支、右冠状动脉）造影（coronary angiography，CAG）和IVUS检查患者34例，男24例，女10例，平均年龄（66.24±10.40）岁，平均身高（165.88±6.71）cm，平均体重（65.96±11.81）kg；其中稳定型心绞痛11例（32.35%），不稳定型心绞痛23例（67.65%）；有高血压疾病23例，糖尿病14例，高血脂9例，冠心病家族史4例，高血糖1例；有吸烟史6例。本研究经本院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 IVUS检查 完成CAG检查后，冠状动脉主要分支30%～90%狭窄的患者再行IVUS检查。采用Opti－Cross3.0F（美国Boston Scientific公司）机械旋转型超声导管，将导引导丝送至目标血管远端，予硝酸甘油针200μg充分扩张血管后，将IVUS导管沿导引导丝送至目标病变远端，按下自动回撤键，超声探头以0.5 mm/s恒定速度由远端自动回拉至冠状动脉各主要分支开口，探头回撤同时机器同步记录影像。

1.2.2 IVUS图像分析 采用QIvusiMap Basic Viewer 3.0图像处理工作站进行影像分析。IVUS图像纳入标准：（1）血管满足：①血管紧贴心包腔段：心包腔边界垂直冠状动脉血管外弹力膜（extra-elastic membrane，EEM）最短距离≤1 mm；②存在斑块（血管内膜厚度＞0.3 mm提示斑块[4]）；（2）血管紧贴心包腔段两端（满足心包腔边界垂直血管EEM最短距离＞1 mm或者毗邻的心包腔结构消失血管段）各5 mm血管内存在斑块。排除标准：既往接受冠状动脉旁路移植术、急性心肌梗死、冠状动脉慢性闭塞病变、怀疑有冠状动脉炎、冠状动脉发育畸形患者[5]，避开存在分支血管汇入血管段以及心肌桥血管段。最终34条冠状动脉血管满足标准，纳入研究图像68帧，均取斑块负荷最大帧。

1.2.3 斑块分组和斑块测量 将符合纳入标准（1）的图像归为组一。图像上用一条平行于壁层心包膜分隔线（T）将血管均分成两部分，两部分血管EEM边界距分隔线垂直距离相等，将毗邻心包腔结构部分为组一心包腔组（P组)，毗邻心肌部分为组一心肌面组（M组）[6]，见图1a。分别测量各组斑块横截面积。

将符合纳入标准（2）的图像归为组二。参考临近血管紧贴心包腔段内壁层心包膜方向，与之平行做一条分隔线（T'）将血管均分成两部分，参考临近血管紧贴心包腔段内相应象限，将毗邻心包腔结构部分为组二心包腔组（O组)，毗邻心肌部分为组二心肌面组（I组），见图1b。分别测量各组斑块横截面积。

图1 冠状动脉血管内超声（I V US）影像（a：组一影像及分组，箭头所示为心包膜；b：组二影像及分组）

斑块定量测定：（1）斑块负荷=斑块横截面积/外弹力膜横截面积；（2）斑块偏心指数（EI），EI=（最大斑块厚度-最小斑块厚度）/最大斑块厚度，EI＜0.5为向心性斑块，EI≥0.5为偏心性斑块；（3）血管中膜和斑块间常边界不清，斑块横截面积测量遵从“斑块+中膜”面积[7]。

1.2.4 冠状动脉CTA图像EAT测量 所有患者中23例术前同时行冠状动脉CTA检查。冠状动脉CTA图像上选择合适的心脏影像切面，使用-190～-30 Hu CT值获得脂肪组织所在区域。纵轴IVUS影像上测得组一、组二中选取的影像距冠状动脉分支开口的长度（D值），根据D值确定CTA图像上测量EAT的位置，测量冠状动脉外心包腔侧和心肌面侧垂直血管的EAT厚度。

2 结果

2.1 冠状动脉斑块一般情况 组一、组二纳入斑块各34个，27个位于前降支，4个位于回旋支，3个位于右冠状动脉。组一D值为（45.39±15.97）mm，明显高于组二的（37.64±14.35）mm，差异有统计学意义[差值为7.75，95%置信区间（CI）：4.30～11.20，P＜0.001]。组一EI=0.93±0.15，组二EI=0.94±0.12，均为偏心性斑块。

2.2 组一、组二内斑块面积的比较 组一内，P组斑块面积小于M组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。组二内，O组与I组斑块面积比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表2 组一内斑块面积的比较（mm2）

表3 组二内斑块面积的比较（mm2）

2.3 各组冠状动脉CTA图像EAT厚度的比较 共11例患者血管CTA图像纳入测量分析。组一中的P组EAT厚度小于M组以及组二中的O组，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；与组二中I组比较，组二中的O组及组一中M组EAT厚度的差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 各组冠状动脉C T A图像E A T厚度的比较（mm）

3 讨论

EAT是一种内脏脂肪组织。在人类心脏中，EAT位于房室沟和室间沟中，围绕着冠状动脉的主要分支、心房、右心室游离壁和左心室心尖部，围绕血管周围的脂肪组织亦称为血管周围脂肪组织（perivascular adipose tissue，PVAT），所有的冠状动脉都被大量PVAT包围[8]。EAT在维持冠状动脉内脂肪酸稳态中起重要作用。

EAT是代谢活跃的旁分泌及内分泌器官，分泌大量抗炎及促炎脂肪因子。抗炎脂肪因子如脂联素、趋化素、CTRP9、Sfrp5等，具有抗炎、抗内皮功能紊乱和保护心肌的作用；促炎脂肪因子如瘦素、抵抗素、内脂素、IL-6、TNF-α等，具有促进动脉粥样硬化、炎症和内皮功能紊乱作用[9]。病理状态下（如冠心病）EAT正常功能失衡，EAT分泌局部环境促炎脂肪因子水平增高，抗炎脂肪细胞因子水平减低[10]；初始的冠状动脉粥样硬化斑块可提升EAT的促炎症作用[11]。血管壁厚度决定促炎症脂肪因子进入血管壁方式：薄壁小血管中促炎症脂肪因子可通过旁分泌机制，弥散直接进入血管壁；促炎脂肪因子亦可通过血管分泌（内分泌）弥散进入中等以上血管外膜的滋养血管内，在滋养血管支配区域，影响局部平滑肌细胞、内皮细胞，促进炎症发生、斑块生成和发展及表型改变[12]。伍琼等[13]通过冠状动脉造影血流的TIMI分级，将患者分为慢血流组（Ⅰ～Ⅱ级，16例）和正常血流组（Ⅲ级，127例），均行超声检测EAT厚度及血液生化检测（包括纤维蛋白原浓度、全血高切黏度、红细胞聚集指数、血小板计数和血小板聚集率）并分析，结果发现EAT厚度与非阻塞性冠状动脉慢血流相关。此外，EAT分泌的促炎症脂肪因子可直接作用于心肌，与周围的心房肌细胞、细胞外基质及血管内皮细胞相互作用，共同参与房颤的发生、发展过程[14]。

Mckenney等[15]将早期冠心病实验猪模型EAT手术移除，3个月高脂饮食后发现动脉粥样硬化病变生长相对于对照组显著延缓，证实EAT有促动脉粥样硬化的作用。本研究中，IVUS图像上选取的冠状动脉紧贴心包腔段（组一）是血管外膜（心包腔侧）几乎贴着心包膜脏层的特殊血管段，空腔结构的紧贴出现让此侧覆盖的血管外EAT几近消失，CTA图像组一中P组EAT厚度小于M组，差异有统计学意义（P＜0.01），印证EAT在冠状动脉心包腔侧和心肌面侧存在厚度差异；组一内P组斑块面积亦小于M组，差异有统计学意义（P＜0.01）。组二内比较结果提示，当冠状动脉两侧EAT厚度、对应的冠状动脉内两侧斑块面积差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

本研究中斑块位于前降支居多。Cullu等[16]收集连续冠状动脉CTA检查的108例患者资料，评估每条冠状动脉斑块后，分为无斑块组、斑块在前降支组、斑块在右冠组、斑块在回旋支组和斑块在混合组（两支或以上血管有斑块），发现EAT厚度在前降支组和混合组显著高于其他组，表明EAT厚度的大小增长与斑块大小增长直接成比例，尤其在前降支。

本研究仍存在局限性：因入选条件等因素，研究样本量偏少，许多患者术前未行冠状动脉CTA检查，导致测得的EAT厚度数据样本量亦偏少；因测量的局限性，斑块和EAT的测量仅选取了单个代表截面，非连续体积的定量测定，不能完全反应整个血管段的斑块和EAT情况。

综上所述，冠状动脉无分支汇入段，冠状动脉粥样硬化斑块形成和发展可能与失去正常功能的EAT有关，血管周围EAT厚度的差异可影响斑块的分布。