二甲双胍和格列本脲在人体内的血药浓度及药代动力学的比较

吴玉平，刘平平，魏倩倩，孙国栋

（1.山东省聊城市茌平区人民医院药剂科，山东 聊城 252100；2.聊城市人民医院药学部，山东 聊城 252100）

二甲双胍是一种临床应用较为广泛的双胍类降糖药。此药可作用于胰岛β细胞外的组织和细胞，有效地改善2型糖尿病患者对葡萄糖的耐受性，减轻其体内的胰岛素抵抗，同时可抑制人体肠道对葡萄糖的吸收。有研究结果显示[1]，二甲双胍除了具有降血糖的作用外，还具有降低人体总胆固醇和甘油三酯的作用，因此非常适合肥胖型的2型糖尿病患者使用。格列本脲属于磺脲类第二代长效促泌剂。此药具有刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的所用。本次研究主要对比分析二甲双胍和格列本脲在人体内的血药浓度及药代动力学的情况。

1 材料与方法

1.1 试验用的药品及仪器

本次研究使用的药物为：盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊（生产厂家：北京圣永制药有限公司，批准文号：国药准字H20058567，规格：250 mg/粒）；格列本脲(生产厂家：天津药物研究院药业有限责任公司，批准文号：国药准字H12020270，规格：2.5 mg/片)。本次研究使用的仪器为：全自动高效液相色谱仪。

1.2 受试者的选择及分组

选取近期在山东省聊城市茌平区人民医院接受体检的46例健康男性作为研究对象。这46例男性的年龄为20～23岁，体重为54～75 kg，收缩压为120～132 mmHg，舒张压为65～80 mmHg。所有受试者心、肝、肺等重要器官的功能都正常。其在参与本次研究前的两周内均未服用过任何可影响本次研究结果的药物。所有受试者在参与本次研究期间均禁烟禁酒，食用统一的标准餐，并签署了自愿参加本次研究的知情同意书。将46受试者分为A组和B组，每组各23例受试者。两组受试者的一般资料相比，P＞0.05，存在可比性。

1.3 试验方法及血样采集方法

对两组受试者进行双周期和双交叉的给药试验，使用的药物为盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊和格列本脲。具体的试验和给药方法为：先给A组受试者使用盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊，使用的剂量为2粒；给B组受试者使用格列本脲，使用的剂量为2片。两组受试者均在早晨6点空腹状态下服药，用温水送服药物。在服药后4 h后方可进食。隔天后，给A组受试者使用格列本脲，使用的剂量为2片；给B组受试者使用盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊，使用的剂量为2粒。服药的时间和方法同上[2]。在两组受试者每次服药后的1 h、3 h、6 h和12 h，分别抽取其上肢静脉血4 mL。对取得的血液标本进行离心处理（处理时的转速为2500转/min）后，提取上层的血清。将取得的血清标本放置在零下20℃的环境中保存[3]。

1.4 所有受试者血药浓度及药代动力学各项指标的测定

1.4.1 所有受试者二甲双胍血药浓度及药代动力学各项指标的测定 量取所有受试者不同时间段采集的血清标本各0.2 mL。向所有血清标本中加入0.6 mL的乙腈，然后摇动试管，使乙腈和血清标本混合均匀。对混合后的标本进行离心处理（处理时的转速为1200转/min，时间为10 min），提取其上清液0.6 mL。将取得的上清液用45℃的氮气进行吹干，向残留物中加入0.15 mL的不含有B7的流动相复溶液，随后使用全自动高效液相色谱仪对残留物进行30μL的进样分析，分析的项目包括血药浓度和药代动力学的各项指标。

1.4.2 所有受试者格列本脲血药浓度及药代动力学各项指标的测定 量取所有受试者不同时间段采集的血清标本各1 mL。向所有血清标本中加入0.05 mL的内标液（浓度为5μg/L的格列美脲溶液）及0.2 mL的浓度为0.1 mol/L的盐酸，再向其中加入5 mL的乙酸乙酯，对其进行1 min的涡旋处理，然后对其进行离心处理（处理时的转速为2000转/min，时间为5 min），提取其中的有机相4 mL。将取得的有机相放入冷冻离心浓缩机中进行冻干处理，然后向残留物中加入0.16 mL的流动相复溶液，随后使用全自动高效液相色谱仪对残留物进行50μL的进样分析，分析的项目包括血药浓度和药代动力学的各项指标。

1.5 观察指标

对比用药后不同时间段所有受试者体内的血药浓度和药代动力学的各项指标。其中药代动力学的指标包括：末端消除速率（Ke）、末端消除半衰期（t1/2）、药峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、药时曲线下面积（AUC）。

1.6 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件对本次研究中的数据进行分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ²检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 所有受试者用药后不同时间段二甲双胍及格列本脲血药浓度的对比

所有受试者在用药1 h、3 h、6 h和12 h后，其体内二甲双胍的血药浓度和格列本脲的血药浓度大体相当，P＞0.05。详见表1。

表1 所有受试者用药后不同时间段二甲双胍及格列本脲血药浓度的对比（ ng/mL，±s）

表1 所有受试者用药后不同时间段二甲双胍及格列本脲血药浓度的对比（ ng/mL，±s）

时间 二甲双胍的血药浓度 t值 P值 格列本脲的血药浓度 t值 P值用药后1 h 680.67±234.12 0.51 ＞0.05 671.45±236.18 0.19 ＞0.05用药后3 h 946.51±320.89 0.05 ＞0.05 957.42±311.76 0.94 ＞0.05用药后6 h 440.98±95.31 0.74 ＞0.05 429.85±104.39 0.68 ＞0.05用药后12 h 94.52±39.05 0.26 ＞0.05 95.16±38.28 0.60 ＞0.05

2.2 所有受试者用药6h后二甲双胍及格列本脲药代动力学各项指标的比较

所有受试者在用药6 h后，其体内二甲双胍的各项药代动力学指标和格列本脲的各项药代动力学指标大体相当，P＞0.05。详见表2。

表2 所有受试者用药6 h后二甲双胍及格列本脲药代动力学各项指标的比较（±s）

表2 所有受试者用药6 h后二甲双胍及格列本脲药代动力学各项指标的比较（±s）

药代动力学指标 二甲双胍 t值 P值 格列本脲 t值 P值Ke（1/h） 0.281±0.043 0.28 ＞0.05 0.289±0.067 0.97 ＞0.05 t1/2（h） 2.67±0.41 0.17 ＞0.05 2.60±0.56 0.71 ＞0.05 Cmax（ng/mL） 1112.56±350.97 1.00 ＞0.05 1118.75±337.45 0.76 ＞0.05 Tmax（h) 2.56±0.76 0.16 ＞0.05 3.14±0.87 0.73 ＞0.05 AUC（ng·h·mL-1） 5674.78±1056.43 0.10 ＞0.05 5686.51±1076.54 0.63 ＞0.05

3 讨论

二甲双胍和格列本脲都是临床上常用的降糖药，且均具有较强的降糖效果。不过，二者在人体内的降糖机制和药效持续的时间并不相同。其中，二甲双胍的剂型较多，其不同的剂型药效持续的时间存在较大的差异，但所有二甲双胍类药物的降糖机制均为通过降低肠道对糖分的吸收和抑制肠道内糖原的异生来降低血糖。格列本脲是一种长效降糖药。此药的降糖机制为通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。目前，临床上常将这两种降糖药联合使用，以便获得更好的降糖效果。从药理学的角度来说，当将两种降糖药联合使用时，决定其疗效和不良反应发生率的关键是看这两种降糖药的血药浓度和药代动力学是否具有等效性。两种降糖药的血药浓度和药代动力学的差距越小，其联合使用的效果就越好，引起不良反应的几率就越低[4]。

在本次研究中我们发现，二甲双胍和格列本脲在人体内的血药浓度高峰都出现在用药后的3 h左右，且在人体内的代谢时间均在12 h左右。这说明，二甲双胍和格列本脲在人体内的血药浓度具有等效性。在本次研究中我们还发现，二甲双胍和格列本脲在人体内的各项药代动力学指标十分相似。这说明，二甲双胍和格列本脲在人体内的药代动力学具有等效性。

目前，临床上可用于检测二甲双胍血药浓度的方法有很多。本次研究使用乙腈作为检测二甲双胍血药浓度的流动相，不仅操作简单，而且结果准确。同时，本次研究在检测二甲双胍的血药浓度时，使用氮气对取得的上清液标本进行吹干处理，有效地减少了上清液标本受到的破坏，提高了检测结果的准确性[5]。这一方法值得在临床检测工作中推广使用。

在本次研究中，我们选择了46例健康男性作为研究对象。这46例男性在用药的过程中均未出现严重的低血糖等不良反应。这说明，在试验用量的前提下使用二甲双胍和格列本脲的安全性很高。本次研究使用的是双周期和双交叉给药的试验方式。与传统的单周期单循环给药的试验方式相比，双周期和双交叉给药的试验方式不仅能提高试验的准确性，还能有效降低受试者发生不良反应的几率。本次研究使用的二甲双胍剂型为盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊，未对二甲双胍的其他剂型进行研究。这可能会对本次研究的结果产生一定的影响。

本次研究的结果证实，二甲双胍和格列本脲在人体内的血药浓度及药代动力学具有等效性。