中医芳香疗法缓解神经母细胞瘤患儿化疗期间预期性恶心呕吐的效果分析

王旭梅，王 莉，郭 欣，丁亚光，赵 文，王希思，吴心怡，马晓莉

国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院，北京 100045

神经母细胞瘤(neuroblastoma，NB)是一种起源于自主神经系统的胚胎性肿瘤，是儿童时期最常见的颅外恶性肿瘤[1]，以婴幼儿(≤3岁)多见[2]。化疗是多学科联合综合治疗方法之一[1]，其最常见的不良反应之一是化疗相关恶心呕吐（chemotherapy⁃induced nausea and vomiting，CINV）[3]，包括急性、延迟性、预期性、爆发性和难治性CINV[4]。预期性恶心呕吐（anticipatory nausea and vomiting，ANV）是指病人在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后，在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐[5]，病人闻到气味、看到病房、想到治疗都可能会感到恶心[6]，是一种条件反射[7⁃8]，焦虑情绪与CINV密切相关[7]。药物治疗很难控制[9⁃10]，要完成全部疗程的化疗,非药物性干预及护理支持必不可少[11]。芳香疗法（aromatherapy）作为一种替代和补充疗法被广泛研究，中医芳香疗法是指利用中药材的芳香性气味或其提取出的芳香精油,以各种形式作用于人体,达到调节脏腑气机、调和脏腑阴阳的作用[12]，在西医中也被称为精油疗法，是一种利用天然提取的芳香植物精华来平衡、协调和促进身心健康的艺术和科学[13]。芳香疗法除了有宜人的芳香外，还可用于缓解CINV[14⁃17]、失 眠[18⁃19]、疼 痛[20]、焦 虑 症 状[19]，提 高 病 人生活质量[21]等。但是目前国内尚未见中医芳香疗法在ANV的相关研究，鉴于芳香疗法对于情绪和止吐等的作用，因此，有必要探索芳香疗法对于ANV的预防和治疗作用。本研究通过探讨中医芳香疗法对于神经母细胞瘤患儿ANV的干预效果，以期为临床工作中实施芳香疗法提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年4月−2020年3月就诊于北京儿童医院血液肿瘤中心需要接受大剂量药物联合化疗的神经母细胞瘤患儿为研究对象，根据北京儿童医院神经母细胞瘤危险度分组标准[1]，分为低危、中危、高危。入选标准:①符合儿童神经母细胞瘤诊断标准[22]；②新确诊神经母细胞瘤患儿，从未接受化疗；③2～18岁；④化疗方案根据BCH⁃神经母细胞瘤⁃2007化疗方案[1,22]，低/中危组行4～6个疗程CBVP方案(卡铂和依托泊苷)和CADO方案(环磷酰胺、长春新碱和阿霉素)序贯化疗，治疗模式为诱导化疗⁃手术⁃巩固化疗；高危患儿行7个疗程CAV方案(环磷酰胺、阿霉素和长春新碱)与CVP方案(顺铂和依托泊苷)交替化疗；⑤患儿同一种化疗方案至少完成2轮，总共至少完成4轮化疗；⑥化疗前24 h未使用其他止吐药；⑦患儿前臂皮肤上涂抹少量研究成分，20 min后观察未出现不良反应；⑧家长(监护人)自愿签署知情同意书。排除标准：①患儿伴有其他原因导致恶心呕吐的疾病，如颅内压增高、脑转移、肠梗阻或肝肾疾病等；②患儿嗅觉异常，并发哮喘、鼻炎等呼吸系统疾病：③患儿对香水有过敏史；④同时接受放疗；⑤患儿对治疗或临床研究依从性差；⑥患儿家长有语言障碍，不具备正常的沟通交流能力。脱落标准：①因个人因素自行退出试验或因其他因素不再继续接受化疗的患儿；②治疗期间出现病情变化的患儿。剔除标准：①未按照本研究中规定的方法或疗程进行治疗的病人；②根据病情需要更换化疗方案的病人。本研究已通过医学伦理委员会审批（批件编号：LZUHLXY 20190009）。患儿家长需签署知情同意书后方进入本研究，并由研究者亲自介绍本研究的内容，向患儿家长保证研究的真实性。

1.2 方法

1.2.1 干预方法 本研究为随机对照试验，两组患儿均使用常规止吐方案，即均在化疗前30 min静脉推注抗止吐药物昂丹司琼(4～8 mg)，当患儿出现恶心呕吐症状时指导其深呼吸。干预组在常规止吐方案的基础上同时采用中医芳香疗法。入选后向干预组患儿发放吸入装置Quease Ease（美国Soothing Scents生产，成分包括薰衣草、生姜、欧薄荷和荷兰薄荷），研究者指导患儿可随时或者出现恶心呕吐症状时将吸入剂置于鼻部深呼吸，然后缓慢经口呼出，吸入后平躺10 min。

1.2.2 研究指标 ①ANV发生情况，包括发生率、发生患儿的年龄、性别、上个疗程的CINV情况等。②CINV发生情况：采用中文版恶心、呕吐、干呕症状评估量表(Index of Nausea and Vomiting and Retching，INVR)[23]评估，共8个条目，包括症状经历时间、症状发生频率及症状严重程度3个维度，用以评估肿瘤化疗病人过去12 h内恶心、呕吐和干呕3个症状的发生频率、经历时间以及发生时的严重程度。量表采用0～4分计分，0～4分分别代表“完全没有”“有一些”“中等程度”“十分明显”和“非常严重难以忍受”。各维度分值越高表示病人恶心呕吐程度越严重。其中条目1、条目6、条目7反向计分。中文版INVR量表由中国医学科学院和北京肿瘤研究所的2位专家于2002年翻译，Cronbach'sα系数为0.95。本研究计算化疗每日的CINV，取平均值作为当次化疗周期的CINV结果。本研究干预及评估天数为化疗开始至化疗结束，其中CAV和CBVP为3 d，CVP为4 d，CBVP为2 d，研究者每日19:00协助患儿（或指导家长)填写调查表。

1.3 质量控制 所有研究者均经过统一培训，因为干预与评估不是一次完成，所以要充分取得患儿及家长的理解和支持。在病人同意后，向患儿及家属讲解问卷内容及调查形式，指导（大龄）患儿/家属按时完成问卷。问卷由（大龄）患儿或者家长自行填写，对文化程度比较低的患儿家长则由研究者逐句向患儿家长解释，研究者协助填写；由于研究成分的挥发性特征可能对相同病房不同组的研究对象造成影响，所以处于研究阶段的不同组的患儿要避免在同一病房，减少互相间的干扰。资料由双人编码、录入、汇总、核对，发现问题及时纠正。

1.4 统计学方法 使用Excel录入数据，采用SPSS 23.0进行数据分析，定量资料符合正态分布时采用均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布时采用中位数、四分位数表示，定性资料采用频数、百分比表示。两组资料基线比较采用χ2检验、Fisher's精确检验及两独立样本t检验；两组患儿ANV的发生率比较采用χ2检验；两组患儿3个症状发生频率、经历时间以及严重程度比较采用两组独立样本Mann⁃Whitney U检验；两组患儿不同疗程3种症状的发生频率、经历时间以及发生时的严重程度采用重复测量方差分析，不满足对称特征时使用Greenhouse⁃Geisser法校正自由度。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人一般资料比较 本研究共纳入46例符合纳入标准的神经母细胞瘤患儿，对照组1例患儿因出现脑水肿退出，1例因患儿家长不配合退出，2例因更换化疗方案退出；干预组1例因患儿对芳香疗法气味不适应拒绝使用而退出，1例因患儿家长不配合退出，1例因更换化疗方案退出，最终对39例病人进行统计分析，其中干预组17例，完成化疗104次，对照组22例，完成化疗105次。患儿年龄2～11岁，中位年龄3岁；两组患儿的性别、体重、年龄、是否是独生子、肿瘤分期、入院前手术史、化疗方案、化疗周期比较差异无统计学意义（P＞0.05），病人基线资料可比。见表1。

2.2 两组患儿3种症状经历时间、发生频率、严重程度比较（见表2～表4）

表2 两组患儿3种症状经历时间比较 单位：分

表3 两组患儿3种症状发生频率比较 单位：分

表4 两组患儿3种症状严重程度比较 单位：分

2.3 两组患儿ANV发生情况比较 患儿第2疗程开始，发生ANV 4例次（3例），两组ANV发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；发生ANV患儿中，干预组3种症状经历时间、发生频率、严重程度均低于对照组。发生ANV患儿一般资料及恶心呕吐情况见表5和表6。

表5 发生ANV患儿的一般资料

表6 发生ANV患儿恶心呕吐情况 单位：分

2.4 两组患儿3种症状经历时间、发生频率、严重程度重复测量方差分析 采用重复测量方差分析对两组患儿各个化疗周期3种症状经历时间、发生频率、严重程度得分分别进行比较，组间因素为分组(干预组和对照组)，组内因素为化疗周期(第1轮T 1、第2轮T 2、第3轮T 3和第4轮T 4，CAV为T 1⁃T 4,CVP为T 1⁃T 3,CBVP和CADO均为T 1⁃T 2，交互作用为化疗周期×组别。结果表明，CVP、CADO和CBVP方案，两组组间差异均无统计学意义；CAV化疗方案重复测量数据不满足球形检验条件（P＜0.05），采用Greenhouse⁃Geisser校正，组间比较在干呕发生频率差异有统计学意义（P＜0.05），干预组干呕发生频率低于对照组，见表7；呕吐经历时间、发生频率、严重程度和干呕经历时间的组内因素（化疗周期）具有统计学意义(P＜0.05)，说明CAV化疗期间，两组患儿随着化疗周期变化，呕吐经历时间、发生频率、严重程度和干呕经历时间的得分变化趋势不相同；CAV交互作用均P＞0.05，说明CAV化疗周期和分组交互作用不明显，化疗周期的作用不随分组（即干预组和对照组）的不同而不同，见表7。

表7 CAV方案两组患儿不同疗程CINV重复测量方差分析结果比较 单位：分

3 讨论

3.1 ANV发生现状 ANV是CINV中一种比较特殊的类型，其特点是患儿会被某些与化疗相关的环境因素诱发，例如闻到医院的味道、看到装有化疗药物的治疗车、听到化疗药物的名称，甚至看到化疗期间为自己输液的护理人员都会出现恶心呕吐的反应[8]。ANV会使病人对化疗感到反感，降低治疗依从性，增加下一轮CINV的严重程度[24]，是病人发生CINV的危险因素之一[25]。调查显示，国外和国内预期性化疗相关呕吐的发生率分别是8.3%～13.8%[24]和46.2%[26],儿童中发生率是21%[27]，在本研究中，ANV的发生率较低，分析原因可能为研究对象年龄和疾病种类不同有关。Patel等[27]中疾病包括尤因肉瘤、横纹肌肉瘤等多种肿瘤，而本研究中研究对象均为神经母细胞瘤，疾病和化疗方案的不同导致ANV发生率不同；同时，Patel等[27]研究对象平均为11.8岁，大部分患儿可以主动汇报恶心呕吐情况，而本研究中患儿中位年龄是3岁，大部分患儿需要照顾者代评是否有恶心呕吐，容易出现主观上的偏差；不同年龄患儿ANV发生率不同，儿童年龄越小，ANV发生率越低。

本研究中共发生4例次ANV，发生年龄为6～11岁，男3例次，女1例次，与现有研究认为女性是ANV的预测指标不一致，可能与本研究中出现ANV的例次较少有关[28]。本研究中高危组3例次，提示高危组的神经母细胞瘤患儿可能更易出现ANV。发生化疗周期分析：2例患儿发生于第3个疗程，1例患儿发生于第5个疗程，1例发生于第7个疗程，说明ANV多见于化疗第3个周期之后，与相关研究结果[29]一致。研究显示，预期性CINV发生率会随着化疗周期增加而递增[7]，第4个化疗周期时ANV发生率可高达25%～30%[28]。化疗＞3次的病人其预期性CINV发生风险是化疗≤3次病人的3.5倍[26]。抗止吐药物并不能有效地控制ANV[9⁃10]，目前的干预措施包括心理干预（系统脱敏、催眠、生物反馈疗法、冥想，关怀性触摸、放松训练、健康信念模式等）[4,8,30⁃34]、精神科药物（苯二氮䓬类药物、奥氮平）[4,8,29]和中医护理操作技术（针灸、指压按摩、耳穴压豆等）[4,30]。现有研究显示，女性、晕车史、焦虑抑郁、严重恶心呕吐等是其临床预测指标[10,28]，上一轮化疗急性和延迟性CINV的控制情况是ANV发生的重要因素[4]，对于ANV，预防CINV是关键，最好的预防策略是积极控制急性和迟发型CINV[4,8,10,29]，因此要确保病人在上一个化疗周期接受最有效的预防性止吐方案。

3.2 中医芳香疗法对于ANV的作用分析 中医芳香疗法是中医外治法的一种[12]，给药方式包括中药精油、中药香薰、中药喷雾等；在西医中也被称为精油疗法[13]，中医认为芳香药施于窍，随血脉运行，产生药理效应，可以减轻CINV[35]。美国肿瘤护理学会（ONS）推荐芳香疗法作为恶心、呕吐管理的非药物学方法[36]。本研究结果提示，中医芳香疗法可以缓解神经母细胞瘤患儿化疗期间呕吐严重程度和CAV化疗期间的干呕发生频率，与相关研究结果[14⁃17]一致，除此之外，芳香疗法具有催眠[18⁃19]、缓解焦虑症状[19]等作用。在本研究中，虽然出现ANV患儿中干预组3种症状经历时间、发生频率、严重程度均低于对照组，但是两组患儿ANV发生率差异无统计学意义（P＞0.05），提示尚不能认为中医芳香疗法可以减少ANV的发生率，分析原因：①本研究中神经母细胞瘤患儿均接受多日化疗，干预时期为化疗开始至化疗结束，大部分患儿化疗结束后即出院回家，而恶心呕吐发生率最高及最严重的时期出现于化疗结束后当天至结束后3 d内[37]，患儿离院之后的CINV未能干预，可能导致中医芳香疗法对于ANV的预防作用未能体现。②目前认为ANV的发生与条件反射有关[7⁃8,10]，焦虑情绪与CINV密切相关，焦虑会增加病人对化疗的恐惧，从而促进恶心呕吐条件反射的形成[7]，虽然研究认为芳香疗法可以缓解焦虑症状[19]和止吐[14⁃17]，但是其作用尚不足以切断条件反射的建立，并减少ANV的发生。③本研究中使用的中医芳香物质包括薰衣草、生姜、欧薄荷和荷兰薄荷，研究认为对CINV有治疗作用的芳香物质包括生姜、留兰香和欧薄荷、薰衣草、佛手柑、豆蔻等[38]，其他芳香物质对于ANV可能的预防作用需要进一步证实。

3.3 不足与建议 由于本研究为单中心研究，研究时期为患儿住院期间，研究可能存在一定的选择偏倚，加上样本量有限，并未对发生ANV的患儿3种症状的经历时间、发生频率和严重程度做进一步分析。因此，中医芳香疗法对于ANV的预防作用分析证据等级有限。今后的研究建议有以下几点：①CINV中恶心、呕吐和干呕是3种不同的症状，恶心本质上是一种主观体验，呕吐是完全客观的[39]，两者不完全一样，今后的研究可分别就预期性恶心和预期性呕吐进行探讨；②本研究采用吸入疗法进行研究，未来可以将精油以按摩、口服等方式与其他方法结合使用进行探讨，如放松疗法、冥想、生物反馈疗法等，探讨多种方法联合对于ANV的作用。

4 小结

综上所述，尚不能认为中医芳香疗法可以降低神经母细胞瘤患儿ANV的发生率，但是可以缓解神经母细胞瘤患儿化疗期间呕吐严重程度和CAV化疗期间的干呕发生频率，但是因样本量和研究时间的不足，结果可能存在一定偏倚，未来建议将研究时期延长至患儿离院回家，扩展延续性护理范畴，同时开展多中心、大样本、多种方法联合的研究以进一步深入探讨，以期为进一步发展规范化、科学化的ANV预防方案提供参考。