薄氏腹针联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的随机对照研究

吕善广 阮晨 杜嘉 张艳艳 廖开森

浙江省立同德医院 杭州 310012

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是临床常见的一种自身免疫介导的慢性对称性多关节炎症性疾病，呈反复性、持续性发作，早期表现为受累关节肿痛和功能障碍，随着时间的推移，关节滑膜发生炎症反应和增生，关节软骨破坏，进而发展至四肢关节破坏，逐渐出现不同程度的关节僵硬、畸形及骨骼肌的萎缩，最终可形成不同程度的残疾[1-2]。目前临床治疗主要以甲氨蝶呤、糖皮质激素和非甾体类抗炎药物为主，虽然能够在一定程度上减轻炎症反应，但不能从根本上控制病程进展，且长期用药副作用较大，如胃肠道不良反应较明显[3]，患者治疗依从性较差。因此，探索一种疗效确切、副作用小的治疗手段，对于减轻患者症状、改善关节功能具有重要意义。

现代研究表明，针灸疗法治疗RA疗效确切，在改善患者的临床症状、延缓疾病进展、减轻痛苦等方面具有明显优势[4-5]。薄氏腹针疗法作为一种新型针灸疗法，治疗骨关节性疾病具有更好的临床疗效及优势[6-7]。本研究旨在观察薄氏腹针联合甲氨蝶呤治疗RA的临床疗效，并和传统针刺相比较，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2020年3月浙江省立同德医院门诊，符合纳入、排除标准的120例RA患者，按照随机数字表法分为3组，分别为腹针治疗组（A组）40例、传统针刺组（B组）40例、西药组（C组）40例，最终脱落8例（A组2例、B组3例、C组3例），脱落率为6.67%。三组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。本研究经浙江省立同德医院伦理委员会审批 （伦理审查编号：XMSC2018093）。

表1 患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general patient information

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照2019年美国风湿学会联合欧洲抗风湿联盟公布的分类标准[8]制订。具体如下：（1）受累关节：1个中到大关节计0分，2～10个中到大关节计1分，1～3个小关节计2分，4～10个小关节计3分，超过10个小关节计5分；（2）血清学：类风湿因子（rheumatoid factor，RF）、抗环瓜氨酸多肽抗体（anticyclic peptide containing citrulline，anti-CCP）均阴性计0分，RF、抗CCP至少有一项为低滴度阳性计2分，RF、抗CCP至少有一项为高滴度阳性，超过正常上限3倍计3分；（3）滑膜炎持续时间：＜6周计0分，＞6周计1分；（4）急性时期反应物：C反应蛋白（C reactive protein，CRP）和血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）水平均正常计0分，CRP或ESR水平异常计1分。以上项目总分＞6分，即可确诊。

1.2.2 中医诊断标准 中医诊断标准依据第2版《实用中医风湿病学》[9]中“尪痹”痹阻型的症状制定。主症：（1）关节肿痛日久不消，（2）关节局部肤色晦暗或伴有皮下结节；次症：（1）关节肌肉刺痛，（2）关节僵硬变形，（3）肢体麻木，（4）口渴不欲饮，（5）面色黯黧，（6）唇暗；舌脉：舌质紫暗或有瘀斑，苔腻，脉沉细涩或沉滑。具备主症2项，或主症1项+次症2项，结合舌、脉即可诊断。

1.3 纳入标准 （1）符合中、西医诊断标准；（2）年龄17～75岁；（3）患者意识清楚，能积极配合检查和治疗；（4）能按计划坚持治疗，同意接受随访；（5）签署知情同意书。须满足以上5项标准方可纳入。

1.4 排除标准 （1）不符合以上诊断与纳入标准；（2）年龄不足17岁或超过75岁者，妊娠或哺乳期患者；（3）合并严重关节畸形与关节功能障碍的晚期患者；（4）患有心脑血管、肝、肾和造血系统等危及生命的严重原发性疾病以及精神类疾病的患者；（5）研究过程中诊断为强直性脊柱炎、银屑病、关节炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮的患者；（6）未按规定接受治疗，影响指标观测者。符合其中任意一项者，即予以排除。

1.5 脱落和终止标准 （1）研究过程中突发意外情况，或出现不良反应而不能继续接受治疗者为终止病例；（2）依从性差、临床资料不完全、失访或未按要求完成观察疗程者为脱落病例。

1.6 方法

1.6.1 A组 采用薄氏腹针疗法配合口服甲氨蝶呤治疗，每4周为1个疗程，共治疗3个疗程。

1.6.1.1 取穴及定位 腹部穴位选择根据 《腹针疗法》[10]中的相关规定：（1）主穴：中脘（脐上4寸）、下脘（脐上2寸）、关元（脐下3寸）、气海（脐下1.5寸）、滑肉门（脐上1寸旁开2寸）、外陵（脐下1寸旁开2寸）；（2）配穴及定位：上风湿点（滑肉门旁开0.5寸上0.5寸）、上风湿外点（滑肉门旁开1寸）、下风湿点（气海旁开2.5寸）、下风湿下点（脐下2寸旁开3寸）。

1.6.1.2 操作 患者取仰卧位，所选穴位常规消毒，使用规格为佳辰牌0.25mm×40mm一次性无菌针灸针，垂直于腹部皮肤刺入穴位，根据患者腹壁厚度分为天部（针尖刺至皮下）、人部（针尖刺至脂肪层）、地部（针尖抵刺至肌层），其中中脘、下脘、气海、关元刺至人部，滑肉门、外陵刺至地部，风湿点刺至天部，尽量避开腹部毛孔及血管，动作应轻、缓，行平补平泻手法。每周3次，隔天1次。

1.6.1.3 药物 在腹针基础上配合口服甲氨蝶呤片（规格：2.5mg/片；产地：上海信谊药厂有限公司；国药准字：H31020644； 商品编码：02001309），5mg/次，每周1次。

1.6.2 B组 采用传统针刺配合口服甲氨蝶呤治疗。根据第4版《针灸学》教材[11]的规定取穴。主穴：曲池、足三里、太冲、合谷、肾俞、膈俞；配穴：阳溪、阳池、阳谷、血海、鹤项、阳陵泉、犊鼻、内膝眼、丘墟、中封穴。操作：患者取仰卧屈髋屈膝位，对所取腧穴常规消毒，使用规格为佳辰牌0.25mm×40mm一次性无菌针灸针，每次选以上8～9个穴位，交替应用。配穴根据局部关节病变部位选取及循经取穴，采用单手进针或指切进针法，针刺1.5～2寸，患者有酸、麻、重、胀等得气感后采用平补平泻法。留针30min，每隔10min行针1次，每周3次，隔天1次。在此基础上配合口服甲氨蝶呤片，5mg/次，每周1次。疗程同A组。

1.6.3 C组 单纯口服甲氨蝶呤片，5mg次，每周1次周。每4周为1个疗程，共治疗3个疗程。疗程同A组。

1.7 疗效分析及指标检测

1.7.1 中医症状临床观察指标 参照《中药新药临床研究指导原则》[12]116-117中RA的诊断标准。

1.7.1.1 关节疼痛 疼痛轻，尚能忍受，或仅劳累或天气变化时疼痛，基本不影响工作，计2分；疼痛严重，工作和休息均受到影响，计4分；疼痛明显，难以忍受，严重影响工作和休息，需配合使用止痛药物，计6分。

1.7.1.2 关节肿胀 关节轻度肿胀，皮肤纹理变浅，关节的骨性标志仍明显，计2分；关节中度肿胀，皮肤纹理基本消失，骨性标志不明显，计4分；关节重度肿胀，皮肤紧，骨性标志消失，计6分。

1.7.1.3 关节活动 关节活动轻度受限，关节活动范围减少＜1/3，计2分；关节活动轻度受限，关节活动范围减少≥1/3且＜2/3，计4分；关节活动严重受限，关节活动范围减少≥2/3，甚或僵直，计6分。

1.7.1.4 晨僵 晨僵＜1h， 计2分；1h≤晨僵＜2h， 计4分；晨僵≥2h，计6分。

1.7.2 临床疗效 根据 《中药新药临床研究指导原则》[12]118-119对中医症候疗效进行判定：（1）临床缓解：中医临床症状基本缓解，症候评分减少≥95%；（2）显效：中医临床症状、体征明显改善，症候评分减少≥70%且<95%；（3）有效：中医临床症状、体征均有好转，症候评分减少≥30%且<70%；（4）无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，症候评分减少不足30%。疗效指数采用尼莫地平法计算，疗效指数（%）=[（治疗前症候评分-治疗后症候评分）/治疗前症候评分]×100%；总有效率（%）=（临床缓解+显效+有效）病例数/总病例数×100%。

1.7.3 实验室指标 治疗前后采集空腹静脉血，离心取血清，采用Zc30自动血沉仪测定ESR，采用散射比浊法检测RF和CRP水平，观察三组治疗前后ESR、RF、CRP水平变化。

1.8 统计学分析 使用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，并进行正态性和方差齐性检验，治疗前后症候评分比较采用Wilcoxon符号秩检验，治疗后两两症候评分比较采用H检验。治疗前后实验室指标比较采用配对样本t检验；三组间差异性比较采用单因素方差分析，任意两组间比较采用最 小 显 著 差 异 （least significant difference，LSD） 检验。计数资料组间比较采用χ2检验。三组有效率的比较采用H检验，两两比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者临床疗效比较 治疗后A、B、C三组患者有效率分别为92.1%、81.1%、64.9%，差异有统计学意义（P＜0.05）；A组和B组有效率明显高于C组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A组与B组比较，A组有效率高于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 三组患者临床有效率比较[例（%）]Tab.2 Comparison of clinical effectiveness in each group[cases（%）]

2.2 三组患者治疗前后中医症候评分比较 治疗前三组患者各项中医症候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后三组关节屈伸不利、关节疼痛、关节肿胀、晨僵评分较治疗前均降低（P＜0.05）；且A、B两组各症候评分均明显低于C组（P＜0.001）；治疗后A组屈伸不利和关节疼痛评分低于B组（P＜0.05），关节肿胀和晨僵评分差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表3。

表3 三组患者治疗前后中医症候评分比较（±s，分）Tab.3 Comparison of TCM symptom scores before and after treatment in each group（±s， scores）

表3 三组患者治疗前后中医症候评分比较（±s，分）Tab.3 Comparison of TCM symptom scores before and after treatment in each group（±s， scores）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与C组治疗后比较，***P＜0.001；与B组治疗后比较，#P＜0.05Note:Compared with the same group before treatment， △P＜0.05;compared with group C after treatment， ***P＜0.001;compared with group B after treatment， #P＜0.05

组别 例数屈伸不利 关节疼痛 关节肿胀 晨僵治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 38 3.95±1.27 0.93±0.68△***# 4.00±1.23 0.98±0.74△***# 4.11±1.31 1.01±0.89△*** 4.16±1.35 1.11±0.95△***B 组 37 4.05±1.45 1.30±1.27△*** 4.00±1.33 1.35±1.06△*** 4.16±1.37 1.30±1.27△*** 4.27±1.43 1.24±1.19△***C 组 37 4.00±1.24 1.95±1.29△ 4.11±1.32 1.89±1.15△ 4.11±1.33 2.00±1.41△ 4.05±1.29 1.84±1.28△

2.3 三组患者治疗前后ESR、RF及CRP水平比较 治疗前三组患者ESR、RF及CRP水平差异无统计学意义（P＞0.05）。 与治疗前比较，治疗后三组ESR、RF及CRP水平均明显降低（P＜0.05）；且治疗后A、B两组各指标水平均明显低于C组（P＜0.001）；治疗后A组RF水平低于B组（P＜0.05），ESR和CRP水平差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表4。

表4 三组患者治疗前后ESR、RF及CRP比较（±s）Tab.4 Comparison of ESR， RF and CRP before and after treatment in each group（±s）

表4 三组患者治疗前后ESR、RF及CRP比较（±s）Tab.4 Comparison of ESR， RF and CRP before and after treatment in each group（±s）

注：与同组治疗前比较，△P＜0.05；与C组治疗后比较，***P＜0.001；与B组治疗后比较，#P＜0.05Note:Compared with the same group before treatment， △P＜0.05;compared with group C after treatment， ***P＜0.05;compared with group B after treatment， #P＜0.05

ESR（mm·h-1） RF（U·L-1） CRP（mg·L-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A 组 38 40.13±13.35 11.42±4.09△*** 251.16±76.16 33.47±15.28△***# 19.16±7.57 5.84±3.37△***B 组 37 40.95±13.41 12.37±4.98△*** 258.18±72.82 50.08±24.69△*** 20.08±7.93 6.43±3.40△***C 组 37 40.43±12.26 20.24±6.54△ 264.35±69.88 102.54±45.70△ 18.89±8.09 7.50±4.35△组别 例数

3 讨论

目前RA的发病机制尚不明确[13-14]，现代医学认为与环境、细胞、病毒、遗传、内分泌、性激素及神经精神状态等因素密切相关[15-16]。RA属中医学“痹证”范畴，中医称“历节风”“尪痹”“鹤西风”等。中医理论认为本病因风寒湿热侵入机体，痰饮运化无力滞于关节，痹阻经络，气血运行不畅，不通则痛，故见四肢关节肿胀疼痛，病久痰癖互结则关节畸形，闭阻日久，伤及正气，累及肝、脾、肾等脏腑。其病机实属本虚邪实、虚实夹杂，本虚即肝肾亏虚、气血不足，引风寒湿邪入体，标实则为风、寒、湿、热之邪长期侵袭所致气滞、痰浊、血瘀，故以补益肝肾、行气化痰、活血化瘀为治则。

研究证实，传统针灸治疗RA具有安全、简单、经济、毒副作用低的优势[17-19]，能够从调节免疫功能、改善血液流变学及微循环、增加皮质醇分泌等方面发挥控制RA病情的作用[20]。而薄智云先生所发明“腹针疗法”作为传统针刺所衍生的一种新型针刺方法，以中医的理、法、方、穴为基础，以神阙调神补气假说为核心，通过针刺神阙为中心的腹部穴位，调节脏腑功能以治疗全身疾病[21]。既往临床实践证明，腹针疗法对骨关节疾病具有很好疗效，能够有效减轻疼痛，改善关节功能，促进关节局部毛细血管扩张充血，加速组织的再生，提升组织细胞活力，促进炎性代谢产物的吸收，调节免疫功能，从而提高患者生存质量[22-23]。薄氏认为腹部存在两个全身经络调控系统，其中外周调节系统位于腹壁浅层，是一个全身缩影的全息影像，酷似一只浮在前腹壁上的“灵龟”，其前肢分别由滑肉门引出，在上风湿点屈曲，止于外风湿点，其后肢由外陵穴向外伸展止于下风湿下点穴。薄氏腹针疗法中“引气归元”穴位组合由中脘、下脘、气海、关元组成，中脘、下脘上调脾胃、补益中焦，关元、气海下补肝肾、培补下焦，进而中焦脾胃得以充养，气血充盈；下焦肝肾得以补益，气海鼓舞。在此基础上，“开四关”中“四关穴”即双侧滑肉门、外陵，四穴全息点对应人体四肢，针刺之可通利四肢经脉，故使经脉气血通畅，归元之气血达于四末，四肢得以充养。此二组穴亦能调脾气、祛风湿，有扶正祛邪之义，因此主穴与配穴相结合，以使充盈之气血外达四肢筋肉及关节。笔者在治疗中主选“引气归元”与“开四关”相结合，此为治本；同时辅以针刺“灵龟”上、下风湿点所对应的四肢远端局部来缓解症状，此为治标。诸穴合用，标本兼治，共奏其效。

临床上常用ESR、RF及CRP等指标评估RA临床活动情况，研究证实以上指标与该病的中医临床症状之间存在一定关联性，能够客观评价中医治疗的效果[24]。ESR可灵敏地反映机体炎症反应状态，在RA活动期ESR水平显著升高[25]。RF则是一种以变性免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）为靶抗原的自身抗体，对判断免疫反应程度及患者预后具有重要意义，其阳性还可见于结缔组织病、痛风性关节炎、强直性脊柱炎等疾病，因RF具有阳性出现早、灵敏度高等优点，是RA临床早期诊断的主要依据之一[26-27]。CRP是目前临床上应用广泛的炎症标志物，能够作为RA诊断和疗效判断的参考指标[28]。研究发现，血清ESR、RF及CRP水平与RA患者病情发展及症状改善呈正相关，可为RA患者的诊断及预后提供参考[29]。因此在治疗RA患者过程中，通过检测血清中ESR、RF及CRP水平，可在一定程度上反映治疗方法的可靠性及有效性。本研究发现三种不同治疗方法对血清ESR、RF及CRP水平的影响不尽相同，治疗后三组ESR、RF及CRP水平均较治疗前降低，A组和B组两组降低程度更为明显，且治疗后A组RF水平低于B组；同时三组中医症候评分较治疗前均降低，A组和B组各症候评分均明显低于C组，且在屈伸不利和关节疼痛评分方面比较，A组低于B组；临床疗效方面，A组和B组总有效率明显高于C组，且A组高于B组，因此腹针疗法联合甲氨蝶呤对RA治疗所产生疗效及优势可能与调节血清ESR、RF及CRP水平有关。

综上所述，薄氏腹针疗法联合甲氨蝶呤治疗RA临床效果显著，不仅可以有效改善患者的临床症状，而且能够降低患者血清ESR、RF及CRP水平，较单纯口服甲氨蝶呤治疗效果更佳，且临床疗效优于传统针刺。该研究可为临床治疗骨关节及免疫相关疾病提供一定的参考，亦能为进一步的基础研究、临床推广及运用提供相关依据。