不同浓度的肝素联合尿激酶封管对带cuff深静脉导管维持性血液透析患者的影响

艾世辉 林兰梅 杨枫 周文盘

[摘要]目的探討不同浓度的肝素以及尿激酶联合封管对带 cuff 深静脉导管维持性血液透析患者的影响。方法选取福州市第一医院血液透析中心2019年1月至2020年1月入组的终末期肾脏病采用带 cuff 长期透析导管维持性血液透析患者72例，随机分为 A 组24例予肝素3125 iu/ml 联合尿激酶5000 iu/ml 封管， B 组24例予肝素3125 iu/ml 联合尿激酶10000 iu/ml， C 组24例予肝素6250 iu/ml 联合尿激酶20000 iu/ml，观察时间1年，测定透析间期外周血白细胞、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、肌酐、尿素氮、凝血时间（PT）、活化部分凝血酶时间（APTT）、D-D 聚体，记录透析中血流量、静脉压波动值，观察血栓形成、导管相关性菌血症、出血风险事件的发生，并计算患者每周药物费用。结果三组观察对象的导管相关性菌血症发生率、出血发生率、外周血白细胞、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、肌酐、尿素氮、PT、药物费用比较差异无统计学意义（P >0.05）;血流量、静脉压波动值、血栓形成、APTT、D-D 聚体比较差异有统计学意义（ P <0.05）。结论较高浓度的肝素以及尿激酶联合封管未增加导管感染及患者出血风险，能够改善患者透析中血流量、静脉压波动值，减少导管功能不良的发生;虽然可能会导致透析患者凝血功能异常，但总体的出血发生率未增加，能够带来临床更好的获益。

[关键词]肝素;尿激酶;深静脉导管;血液透析

[中图分类号] R692.5 [文献标识码] A  [文章编号]2095-0616（2021）22-0006-05

Impact of heparin with different concentrations combined with urokinase sealing tube on maintenance hemodialysis patients with cuff deep venous catheter

AI  Shihui1    LIN  Lanmei2    YANG  Feng1    ZHOU  Wenpan1

1.Department of Nephrology， the First Hospital of Fuzhou Affiliated to Fujian Medical University， Fujian， Fuzhou 350009， China;2.Department of Endocrinology， the First Hospital of Fuzhou Affiliated to Fujian Medical University， Fujian， Fuzhou 350009， China

[Abstract] Objective To investigate the impact of heparin with different concentrations combined with urokinase sealing tube on maintenance hemodialysis patients with cuff deep venous catheter. Methods A total of 72 patients with end-stage kidney disease with long-term dialysis catheter with cuff who were admitted to Hemodialysis Center of the First Hospital of Fuzhou from January 2019 to January 2020 were selected， and they were randomly divided into group A （n=24）， where patients were sealed with heparin 3125 iu/ml combined with urokinase 5000 iu/ml， group B （n=24）， where patients were sealed with heparin 3125 iu/ml combined with urokinase 10000 iu/ml， and group C （n=24）， where patients were sealed with heparin 6250 iu/ml combined with urokinase 20000 iu/ml. The observation time was 1 year， and the peripheral blood leukocyte， hemoglobin， platelet count， albumin， creatinine， urea nitrogen， prothrombin time （PT）， activated partial thrombin time （APTT）， and D-D polymer were measured during dialysis interval. The fluctuation values of blood flow and venous pressure during dialysis were recorded， and the occurrence of thrombosis， catheter- related bacteremia and hemorrhage risk events were observed. The weekly drug cost of patients was calculated. Results There were no statistically significant differences in the incidence of catheter-related bacteremia， incidence of hemorrhage， peripheral blood leukocytes， hemoglobin， platelet count， albumin， creatinine， urea nitrogen， PT， and drug cost among the three groups of observation objects （P >0.05）. There were statistically significant differences in blood flow， venous pressure fluctuation， thrombosis， APTT and D-D polymer （P <0.05）. Conclusion The combined sealing tube of heparin with higher concentration and urokinase do not increase the risk of catheter infection and hemorrhage of patients. However， it can improve the fluctuation of blood flow and venous pressure during dialysis， and it can reducethe occurrence of catheter dysfunction. Although it may bring abnormal coagulation function to dialysis patients， the overall incidence of hemorrhage has not increased， which can bring better clinical benefits.

[Key words] Heparin; Urokinase; Deep venous catheter; Hemodialysis

慢性肾功能衰竭（chronic renal failure， CRF）为各种慢性肾脏病持续进展的共同结局。我国 CRF 发病率约为100/百万人口，男女发病率分别为55%、45%，高发年龄为40～50岁[1]。随着人口老龄化、肥胖、糖尿病、高血压以及血管硬化的发病率逐年增高，颈内静脉留置带涤纶套环（cuff）的半永久双腔导管做为透析通路的患者逐年增多[2-3]。导管栓塞是导管功能不良的主要原因[4]，其会增加导管感染的发生，从而影响血液透析患者的血液透析效果、生活质量以及生存率。采取有效导管封管措施确保深静脉置管作用的正常发挥，能够有效减少导管栓塞并发症[5]。本研究探讨不同浓度的肝素以及尿激酶联合封管对带 cuff 深静脉导管维持性血液透析患者的影响，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取福州市第一医院血液透析中心2019年1月至2020年1月入组的终末期肾脏病采用带 cuff 长期透析导管维持性血液透析患者72例。纳入标准：①年龄18～80岁;②所有患者均接受颈内静脉长期留置导管手术，均持续3个月及以上在本院实施透析治疗;③每周接受透析3次及以上，每次维持4 h 左右;④患者神志均为正常，能够有效沟通，无意识障碍。在征得本院医学伦理委员会审批同意的前提下，患者知情同意并签字。排除标准：①临时中心导管透析患者，动静脉内瘘及其他方式透析者;②凝血功能障碍，有活动性出血及出血倾向者;③置管前后有感染者;④患者依从性差，透析期间体重增加大于5kg 者;⑤存在其他感染或使用抗生素治疗者;⑥合并肿瘤、血液病、严重心脑血管疾病患者;⑦不配合观察的研究患者;⑧长期透析导管应用时间小于3个月就以动静脉内瘘建立通路透析者;⑨实际观察时间少于半年者。随机分组： A 组24例，B 组24例，C 组24例。A 组男11例，女13例，平均年龄（62.87±5.03）岁，其中慢性肾炎4例、高血压病肾病7例、糖尿病肾病6例、多囊肾1例、梗阻肾2例、其他4例; B 组男10例，女14例，平均年龄（63.28±4.49）岁，其中慢性肾炎4例、高血压病肾病8例、糖尿病肾病5例、多囊肾0例、梗阻肾2例、其他5例;C 组男11例，女13例，平均年龄（66.78±3.91）岁，其中慢性肾炎3例、高血压肾病8例、糖尿病肾病6例、多囊肾2例、梗阻肾2例、其他3例。三组在性别、年龄、基础病、透析月数、观察前透析中血流量、静脉压波动值、外周血白细胞、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、肌酐、尿素氮、凝血时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time， APTT）、D-D 聚体等比较，差异无统计学意义（ P >0.05），具有可比性，见表1。

1.2导管植入方法与导管封管方法

患者均使用带 cuff 涤纶套双腔导管[巴德，国械注进2018345190，型号：①5740730、14.5F（4.9 mm OD）×19 cm;②5740760、14.5F（4.9 mm OD）×23 cm]，手术在局部麻醉下进行，采用seldinger技术进行血管穿刺，建立皮下隧道，撕脱型扩张导管置管法留置导管，涤纶套距离皮肤出口约2～3 cm[6]。置管完毕后，常规进行健康宣教，指导患者做好导管的日常卫生防护。封管方法：通过本课题预实验及通过本院医学伦理委员会审议，给予 A 组的封管浓度为肝素（CAS 号9041-08-1，润城生物科技厦门有限公司，批号：52101908，12500单位/支）3125 iu/ml 联合尿激酶（CAS 号9039-53-6，江西浩然生物制药有限公司，批号：20190712，10万单位/支）5000 iu/ml，给药频次为每次透析后均给药;B 组的浓度为肝素3125 iu/ml 联合尿激酶10000 iu/ml，给药频次为隔次透析给药，其他透析时间封管采用肝素3125 iu/ml 联合尿激酶5000 iu/ml;C 组的浓度为肝素6250 iu/ml 联合尿激酶20000 iu/ml，给药频次为每周1次，其他透析时间封管同 B 组。所有观察对象入组后观察时间为1年。

1.3观察指标及评价标准

①入选患者每3个月复查外周血白细胞、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、肌酐、尿素氮、PT、APTT、D-D 聚体。所有观察对象在禁食、禁饮8～12 h 后于次日早晨采空腹血，排除溶血、乳糜血等不合格标本。HA-360全自动血细胞分析仪测定外周血白细胞、血红蛋白、血小板计数等。血浆白蛋白、血尿素氮、肌酐测定由日本 OLYMPUS 公司生产生化仪 OLYMPUS-AU 2700完成。由上海雅吉生物科技有限公司的 ELISA 试剂盒 YS02487B 测定PT、APTT、D-D 聚体。我院检验科定期参加福建省室间质控评比并达标。②对导管功能进行评估，判断是否发生导管功能不良，即是否发生透析长期导管使用的常见并发症，《中国血液透析用血管通路专家共识（第2版）》认为导管血流量小于200 ml/min，无法达到充分透析即可诊断为导管功能不良。血栓形成、纖维蛋白鞘是导管功能不良的最常见原因及表现[7]，其他表现还包括透析中血流量下降、透析静脉压变化值增加以及凝血异常。观察透析过程中血流量、静脉压，有无肉眼条状血栓等。③观察导管相关性菌血症的发生情况。导管相关性菌血症的判断：根据《血液透析血管通路技术与临床应用》[6]制订，透析过程中出现寒战、发热，或透析间期持续发热，外周血白细胞明显升高，血培养可为阳性，考虑存在导管相关性菌血症。研究对象出现导管相关性感染后根据临床诊治原则，抗感染或者更换透析导管，治愈后继续完成本研究观察。④出血风险事件的发生。出血症状常见为皮肤紫癜、出血点，鼻腔、口腔、牙龈出血，痔疮或上、下消化道出血以及严重的脑出血等。⑤计算每周药物费用。

1.4统计学分析

采用 SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料用（ x ±s）表示，组间比较采用单因素方差分析;计数资料用[n （%）]表示，组间比较采用χ2检验，P <0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1三组导管相关性菌血症发生率

三组患者在观察期间导管相关性菌血症发生率分别为 A 组12.50%（3/24）、B 组16.67%（4/24）、 C 组12.50%（3/24），差异无统计学意义（χ2=0.232， P=0.890）。

2.2三组观察指标比较

观察结束后三组患者的外周血白细胞、血红蛋白、血小板计数、白蛋白、肌酐、尿素氮、PT 比较差异无统计学意义（ P >0.05）;观察结束后三组患者的血流量、静脉压波动值、APTT、D-D 聚体、血栓形成比较差异有统计学意义（ P <0.05）。见表2。

2.3三组出血事件比较

A 组1例牙龈出血，1例痔疮出血;B 组1例鼻腔出血，1例消化道出血;C 组1例牙龈出血，2例消化道出血， A 组出血率为8.33%，B 组为8.33%，C 组为12.50%，差异无统计学意义（χ2=0.316，P=0.854）。三组均无严重的脑出血病例。

2.4三组医疗支出分析

选取的肝素钠每支10.0元，尿激酶每支51.5元。每个患者每次透析均应用1支肝素和1支尿激酶，故 A、B、C 组医疗费用是一致的。

3讨论

功能良好、持久的血管通路是保证血透顺利完成的重要条件，长期透析导管作为重要的血管通路之一，近年来被广泛应用于自身血管条件较差的尿毒症患者[7-8]。长期静脉留置导管易引发感染、血栓等并发症。栓塞与导管插入的创伤导致的机体高凝状态、血管内皮损伤以及导管内腔血液凝固有关[9]。封管液的选择对减少血栓形成，延长导管使用时间具有重要意义[10]，封管药物国内外大部分单位均采用肝素。肝素是一种肝素硫酸化的糖胺聚糖，可以结合并催化抗凝血酶Ⅲ，并对Ⅶ a、Ⅵ a 以及Xa和凝血酶 G 的活性产生有效抑制，从而达到抗凝的效果，但在应用肝素封管时，导管末端（尤其是动脉端侧孔）内外存在一定的浓度梯度，使导管内口肝素浓度下降，从而使得肝素的抗凝作用减弱，甚至消失[11]。血小板或破损的血细胞聚集或黏附于导管开口端形成血栓或活瓣，这也是肝素封管在预防导管感染方面的局限性，导管堵塞情况仍有发生[12]。而尿激酶直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤维蛋白酶原成蛋白酶，不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。其次，尿激酶还能提高血管 ADP 酶活性，抑制 ADP 诱导的血小板聚集，预防血栓形成[13]，而肝素具有抗凝作用，两者使用有协同作用。定期导管内尿激酶联合肝素使用可使这种蛋白膜及血栓溶解。导管通畅率增加，细菌缺少其生长所依赖的天然保护屏障，也减少因导管血流量不畅而导致反复断开、抽吸、反接等溶栓操作所致导管暴露于空气中的时间，从而减少导管感染的机会[14]。

杨平[15]研究中应用肝素浓度（3125 iu/ml）联合尿激酶（5000 iu/ml）于每次透析结束后封管，观察6个月，与对照组（仅用肝素封管）相比发现能够改善导管功能包括透析流量、静脉压，在出凝血时间上比较两组差异无统计学意义。但是凌红等[16]的临床研究显示原液肝素浓度（6250 iu/ml）联合尿激酶（20000 iu/ml）封管每两周应用1次，连续应用6个月，与对照组（仅用肝素封管）相比，患者出现鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜出血以及管周出血发生率无增加。本研究显示不同浓度的肝素联合尿激酶在透析观察结束后导管相关性菌血症发生率、出血发生率、药物费用等比较差异无统计学意义（ P >0.05）;两组的外周血白细胞、血红蛋白、白蛋白、血小板计数、肌酐、尿素氮、PT 比较差异无统计学意义（ P >0.05）。但两组的血流量、静脉压波动值、血栓形成、APTT、D-D 聚体比较差异有统计学意义（P <0.05）。

本研究表明，較高浓度的肝素以及尿激酶联合封管不会增加导管感染及患者出血风险，而且能够改善患者透析中血流量、静脉压波动值，减少导管功能不良发生;虽然可能会给透析患者凝血功能带来异常，但是总体出血发生率没有增加，医疗费用也没有增加，能够带来临床更好的获益，可以在临床应用中推广。但本研究只观察了肝素和尿激酶联合的三种溶度对比，对肝素联合尿激酶其他浓度配比，是否会有更好的效果，以及肝素联合尿激酶能配比到何种浓度，既能有临床获益，又不会带来出血等风险增加，是本课题组进一步的研究目标。

[参考文献]

[1]陈灏珠.内科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2013：523-525.

[2]RickyA.Themanagement of deepveinthrombosis： Theautar DVT riskassessment scale revisited[J].J OrthopaedicNurs，2013（7）：114-124.

[3]Ginsberg JS，Bates SM . Management of venous thromboembolism during pregnancy[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis，2003，1（7）：1435-1442.

[4]郭雪梅，王鸿利.血栓病临床新技术[M].北京：人民军医出版社，2012：121-122.

[5]杨雪群.不同封管液防治血液透析长期导管血栓的研究进展[J].临床合理用药，2019，12（40）：176-178.

[6]中国医院协会血液净化中心分会血管通路工作组.中国血液透析用血管通路专家共识（第2版）[J].中国血液净化，2019，18（6）：365-381.

[7]陈芳，邹荣，陈丹，等.血液透析患者带隧道带涤纶套导管功能不良的影响因素分析[J].临床肾脏病杂志，2020，20（9）：706-710.

[8] 范汪洋，朱飞波，陈其军，等 . 肝素加尿激酶混合封管对血液透析患者长期留置深静脉置管导管的影响 [J]. 现代实用医学，2018：30（1）：49-50.

[9] 章毅 . 尿激酶肝素混合封管在带涤纶套双腔透析导管中的应用效果 [J]. 透析与人工器官，2020，31（2）：13-14.

[10] 王文秋，马玉环 . 肝素尿激酶混合液在血液透析半永久性中心静脉导管封管中的应用效果观察 [J]. 中国民康医学，2019，31（6）：136-137.

[11] 林丽静 . 定期尿激酶联合肝素封管用于永久性双腔导管的观察和护理 [J]. 中国高等医学教育，2013（10）：145-146.

[12] 兰江平，林钧剑，刘辉，等 . 用低分子肝素钠抗凝在血液透析中的应用 [J]. 中国药业，2001，10（10）：30-31.

[13] 颜伟健，胡杨青，张驰，等 . 比较不同封管液对颈内静脉长期导管功能的影响 [J]. 医学理论与实践，2019，33（7）：1054-1056.

[14] 任月运，李红梅 . 定期尿激酶联合肝素封管对预防血液透析长期导管感染的观察 [J]. 中国血液净化，2016，6（15）：341-343.

[15] 杨平 . 肝素加尿激酶混合封管对血液透析患者长期留置深静脉置管导管的影响 [J]. 护理实践与研究，2015，12（11）：4-6.

[16] 凌红，冯彬，刘丽 . 规律性尿激酶联合肝素封管预防血液透析患者长期留置导管功能不良的疗效观察 [J].中国药业，2016，25（9）：87-88.

（收稿日期：2021-05-17）