硒制剂应用于多囊卵巢综合征疗效的Meta分析

金鑫 黄辉 戴助 田梦醒 胡仁崇 左学志 徐馨甜

摘 要：目的：系统评价硒制剂在治疗多囊卵巢综合征中的疗效。方法：用计算机检索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文数据库（CBM），收集硒制剂治疗多囊卵巢综合征的相关随机对照实验，严格按照纳入和排除标准筛选文献，采用Cochrane系统评价员手册5.3对纳入文献进行质量评价，采用Stata 15.0软件进行Meta分析。结果：总共纳入9项RCT，共计509名患者。Meta分析结果提示：干预组体重在硒制剂干预后和对照组无差异，两组胰岛素抵抗相关指标如空腹血糖、血清胰岛素水平和胰岛素抵抗指数也无明显差异，两组血清甘油三酯和低密度脂蛋白水平也无明显差异，两组血清睾酮水平、卵泡刺激素水平和黄体生成素水平也无统计学差异，但硒制剂干预组总胆固醇水平低于对照组。结论：硒制剂在降低多囊卵巢综合征患者体重、改善胰岛素抵抗、调节血脂水平和缓解高雄激素血症方面无明显作用。

关键词：硒;多囊卵巢综合征;胰岛素抵抗;高雄激素血症;Meta分析

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是中国育龄期妇女常见的内分泌疾病，在中国育龄期妇女人群发病率为4%～11.5%[1-3]。PCOS的发病机制目前尚不明确，可能与遗传因素、环境因素和不健康的生活方式有关[4]。PCOS除了可能导致育龄期妇女不孕，还可能增加糖尿病和心血管疾病的发病风险[5]。PCOS主要的临床表现为稀发排卵或无排卵、胰岛素抵抗、高雄激素血症等[6]。目前国内治疗PCOS主要以促排卵药、抗雄激素类药物和中药治疗为主。体重管理、营养干预等辅助疗法被认为是改善PCOS症状新方向[7]。硒是人体不可缺少的微量元素，具有抗氧化和抗炎的特性[8]。目前国外学者已经开始关注硒制剂和相关药品在改善PCOS症状方面的作用，但是结论尚存争议。目前尚无研究硒制剂在PCOS中作用的Meta分析，本文对硒制剂应用于PCOS的疗效进行了Meta分析，以期评价硒制剂应用于PCOS中的疗效。

1 资料和方法

1.1 纳入标准和排除标准

纳入标准：（1）该研究设计为随机对照研究（RCT），无论是否采用盲法;（2）研究对象为多囊卵巢综合征患者;（3）干预措施每日口服硒制剂，对照组为空白对照或常规营养制剂补充。（4）结局指标：①干预后体重;②干预后空腹血糖;③干预后胰岛素水平;④干预后胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）;⑤干预后血清甘油三酯水平;⑥干预后血清胆固醇水平;⑦干预后血清低密度脂蛋白;⑧干预后血清睾酮水平;⑨干预后卵泡刺激素（FSH）水平;⑩干预后黄体生成素（LH）水平。

排除标准：（1）非随机对照试验;（2）非前瞻性试验;（3）综述或案例报道类文献;（4）研究对象不符合多囊卵巢综合征;（5）干预措施未使用硒制剂。符合以上任意1条即排除。

1.2 文献检索

用计算机检索医学文献数据库符合纳入和排除标准的相关文献，日期从默认日期至2020年11月，检索的数据库包括Pubmed、 EBSCO、Embase、Cochrane Library、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库。检索的中文检索词为“硒”“多囊卵巢综合征”，英文检索词为“selenium”“polycystic ovarian syndrome”以及相关同义词。为了避免文献搜索遗漏，由两位独立研究者进行文献检索，同时检索综述类文章的参考文献和会议文章。

1.3 文献筛选和资料提取

由2位独立的研究者，首先通过阅读检索文献的摘要，严格按照纳入和排除标准对文献进行初筛，对初筛后符合纳入标准的文献，再阅读全文进行复筛，确定是否可以纳入研究，由2位研究者对比各自纳入的研究，综合后确定最终纳入的文献，如果需要有分歧，将由第3位研究者决定是否纳入本研究。

1.4 文献质量评分标准

由另2位研究者进行文献质量评价，文献质量评价按照Cochrane系统评价员手册5.3相关标准评价，对纳入的RCT将评价研究随机序列的产生、随机化分配隐藏方法、盲法、结局指标数据的完整性、选择性报告数据、其他偏倚来源等。

1.5 统计学处理

采用Stata 15.0软件进行Meta分析、异质性检验和发表偏倚检验。定义双侧I2>50%，P<0.1为存在异质性。如果是同质，用固定效应模型分析;如果存在异质性，则用随机效应模型分析。

2 结果与分析

2.1 检索结果

检索前文所提到的数据库共搜索到相关文献82篇，进行去重和初筛后剩下42篇，再阅读剩下42篇文献全文，按照排除标准排除不符合纳入标准文献，最后纳入9项研究，9篇文献均为英文文献。9项研究中总共有研究对象509例，其中硒制剂干预组255例、对照组254例（表1、图1）。

2.2 方法学质量评价结果

纳入的9项研究均為随机双盲实验[9-17]，其中9项研究均采用了随机分组的方法，其中9项研究都描述了具体的随机方法，其中有7项研究描述了如何实施分配隐藏[9-12，14，16-17]，9项研究设计均为双盲实验（表2）。

2.3 硒制剂对多囊卵巢综合征患者体重的影响

共有6篇文章纳入了硒制剂对多囊卵巢综合征患者体重的研究[9-10，14-17]。结果提示，硒制剂干预8周以上对PCOS患者体重无明显的作用（SMD=-0.136;95%CI：-0.351～0.08;P=0.218），差异无统计学意义（图2）。

2.4 硒制剂多囊卵巢综合征患者血糖的影响

共有3篇文章纳入了硒制剂对多囊卵巢综合征患者空腹血糖、胰岛素和HOMA-IR的研究[9，11，14]。结果提示，硒制剂干预对多囊卵巢综合征患者血糖（SMD=0.263;95%CI：-1.516～2.041;P=0.772）、胰岛素水平（SMD=-0.46;95%CI：-1.028～0.108;P=0.112）和HOMA-IR（SMD=-0.123;95%CI：-0.922～0.676;P=0.762）无明显改善的作用，差异无统计学意义（表3）。

2.5 硒制剂多囊卵巢综合征患者血脂的影响

共有3篇文章纳入了硒制剂对多囊卵巢综合征患者甘油三酯（TG）、总胆固醇和低密度脂蛋白的研究[9-10，14]。Meta分析的结果提示，硒制剂干预对于多囊卵巢综合征患者甘油三酯（SMD=-0.249;95%CI：-0.76～0.262;P=0.340）和低密度脂蛋白（SMD=-0.228;95%CI：-0.509～0.054;P=0.113）无明显改善作用，硒制剂干预组总胆固醇水平低于对照组（SMD=-0.304;95%CI：-0.586～-0.022;P=0.035）（表3）。

2.6 硒制剂对多囊卵巢综合征患者激素的影响

共有3篇文献报道了硒制剂对多囊卵巢综合征患者睾酮水平的影响[10，12-13]，Meta分析结果提示，硒制剂干预组和对照组相比，两组睾酮水平无明显差异（SMD=-0.132;95%CI：-0.421～0.156;P=0.369），差異无统计学意义。有两项研究纳入了硒制剂对多囊卵巢综合征患者FSH、LH的研究，Meta分析结果提示硒制剂干预对于多囊卵巢综合征患者FSH（SMD=-0.166;95%CI：-1.216～0.883;P=0.756）和LH（SMD=0.016;95%CI：-0.342～0.374;P=0.931）无明显改善作用，差异无统计学意义（表3）。

2.7 发表偏倚

以干预后体重值为指标，以各研究的效应值为横坐标，以每个研究的效应值标准误为纵坐标绘制倒漏斗图。漏斗图无明显不对称，Egger检验P=0.602，提示未检测出明显发表偏倚。硒制剂干预后体重值的倒漏斗图见图3。

3 讨论

本研究以干预后体重、血糖、血脂和激素水平为观测结局，系统地评价了硒制剂在治疗PCOS中的疗效，结果发现，硒制剂在改善PCOS相关肥胖等相关症状方面并无明显作用。炎症和氧化应激是PCOS疾病进展的重要因素，硒制剂作为一种微量元素，是组成硒蛋白的重要组成成分，参与了机体的氧化还原过程，是人体重要的抗氧化剂[8]。研究提示，硒制剂可以调节PCOS患者机体炎症和氧化应激水平[18]以缓解PCOS相关症状。另外，流行病学调查发现，硒摄入水平高低和PCOS发病风险相关[19]，PCOS患者体内硒水平明显低于健康人群[20]，也提示PCOS患者可能处于一种缺硒状态。而PCOS患者体内的促炎状态和临床症状又可能间接影响体内硒水平[21]，因此硒被广泛认为可以改善PCOS患者不孕等临床症状和体内炎症水平，在部分国家也将硒制剂作为PCOS干预的重要辅助治疗手段。基于硒制剂治疗PCOS的药物也在积极研发中，并在动物实验中验证了其改善PCOS相关症状的作用[22]。体重超重是PCOS发病的重要危险因素，超重越严重，PCOS相关症状也越严重[23]，研究表明，PCOS患者体重降低后，高血糖和高血脂相关症状可以有效缓解[24-25]。硒被认为有一定的体重调节作用，长期摄入足量的硒有助于保持一个健康的体重[26]，Shabani[9]报道硒制剂联合益生菌干预12周后，PCOS患者的体重明显降低，而硒的降体重机制被认为和降低胰岛素浓度和升高胰岛素样生长因子有关[14，27]。但Meta分析结果提示，硒制剂干预并未降低PCOS患者体重，一方面所纳入的研究群体体重基数不一致且干预的方式的差异可能影响了Meta分析结果，另一方面，几项研究中硒制剂并未显著影响PCOS患者的能量摄入，很难短时间减低体重。

PCOS常见的临床表现是胰岛素抵抗和高糖血症。研究提示硒制剂可以通过显著提高过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR- γ）和葡萄糖转运体1 （glut-1）的基因表达水平来改善糖代谢异常[17]。但临床研究对于硒制剂在改善糖代谢异常方面，研究结论却不一致，一方面硒过量暴露可能增加罹患2型糖尿病的风险[28]，甚至还会增加糖尿病病人高血糖并发症的风险[29]，另一个方面，也有研究提示硒制剂可以降低妊娠糖尿病患者的血糖水平并改善胰岛素抵抗[30]。本次Meta分析的结果中，硒制剂在改善PCOS患者空腹血糖、胰岛素水平和胰岛素抵抗并无明显作用，也提示硒制剂在改善PCOS糖代谢方面的作用尚需更多的研究进一步证实。PCOS患者血脂异常与肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素血症密切相关[31]，血脂异常可能导致PCOS患者生殖障碍和罹患心血管疾病。硒可以上调脂代谢相关酶如脂蛋白（a）[LP （a）]、低密度脂蛋白受体（LDLR）的基因表达水平来调节脂代谢[32]，但硒制剂在调节PCOS患者血脂代谢上的效果却不一致。Shabani[9]的研究提示，每天200 μg的硒制剂干预12周可以显著降低PCOS患者血清甘油三酯、低密度脂蛋白和胆固醇水平，但是Rashidi的研究却发现硒制剂干预后PCOS患者血清甘油三酯水平却明显升高[10]。Meta分析的结果也提示，硒制剂对血清甘油三酯和低密度脂蛋白水平无明显作用，仅对血清胆固醇有一定的改善作用。

高雄激素血症是PCOS的又一重要临床特征，胰岛素抵抗引发的高胰岛素血症，又加剧了高雄激素血症和LH-FSH比例的增加[33]。高雄激素血症典型的临床表现有月经稀发，闭经或功能失调性子宫出血等月经改变，不排卵、不孕等。3项研究探究了硒对于PCOS患者激素的影响，但研究结果不一，Meta分析提示硒对于PCOS患者激素水平无明显作用，但纳入的研究少，可能对结果产生影响。

虽然本次纳入的研究质量均较高，但是依旧存在一定的局限性，包括：（1）硒制剂使用的时间和种类不同，有单纯硒剂、也有硒剂联合益生菌，干预时间也从8周到3月不等。（2）纳入的研究和病例总数偏少将影响Meta分析的结果。（3）研究多集中在中东地区，不同地区饮食习惯和地域差异将影响PCOS患者硒的本底值，PCOS患者体内硒水平高低同样可能影响硒制剂干预的结果。

綜上所述，硒制剂并不能有效降低PCOS患者体重、改善胰岛素抵抗、调节血脂水平和缓解高雄激素血症。考虑到纳入的文章和病例较少，且缺乏全球其它地区的相关研究。硒制剂作为PCOS的辅助治疗手段，今后需要更多的研究来探究其在PCOS中的作用和具体机制。

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Effect of Selenium Preparations on Polycystic Ovary Syndrome：A Meta-Analysis

JIN Xin1，HUANG Hui2，DAI Zhu2，TIAN Meng-xing1，HU Ren-chong1，ZUO Xue-zhi3，XU Xian-tian2

（1Clinical Nutrition Department，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430079，China;2 Department of Pharmacy，Hubei Cancer Hospital，Wuhan 430079，China;3 Clinical Nutrition Department，Tongji Hospital，Wuhan 430015，China ）

Abstract：【Objective】 To investigate the effect of selenium preparations on polycystic ovarian syndrome.【Method】 The databases including Pubmed，Medline，Embase，Cochrane Library，CBM were searched.Randomized controlled studies of selenium supplements on polycystic ovarian syndrome patients were collected.The literature was selected accordance with inclusion and exclusion criteria.The quality of the research was evaluated by Cochrane System Evaluator Manual 5.3，and the meta-analysis was carried out by Stata 15.0 statistical software.【Result】 A total of 9 RCTs （509 patients）were included.Meta-analysis showed that there were no significant differences in the weight，fasting plasma glucose，insulin level，HOMA-IR，triglycerides，low density lipoprotein，testosterone，follicle stimulating hormone;luteinizing hormone between two groups.The total cholesterol level of the selenium preparation intervention group was lower than that of the control group.【Conclusion】 Supplementation of selenium preparation has no obvious effect on reducing weight，improving insulin resistance，regulating blood lipid level and relieving hyperandrogen in polycystic ovarian syndrome patients.

Keywords：selenium;polycystic ovary syndrome;insulin resistance;hyperandrogen;Meta-analysis

基金項目：国家自然科学基金面上项目（项目编号：81673161）。

作者简介：金 鑫（1988— ），男，硕士研究生，主治医师，研究方向：临床营养、膳食结构。

通信作者：徐馨甜（1989— ），女，硕士研究生，主管药师，研究方向：临床药学。