阿替普酶静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的临床效果及对脑血管储备功能的影响

余国鹏 邬钱娜

脑卒中是继心脏病和癌症之后的全球第三大死亡原因。脑卒中可分为缺血性或出血性，其中85%的脑卒中是缺血性的。丁苯酞氯化钠注射液是用于治疗脑血管疾病的常用一线药物，阿替普酶是一种重组组织型纤溶酶原激活剂，属于二代溶栓药物，两者联合使用可同时发挥增强抗氧化应激、保护线粒体、溶解颅内血栓等作用，有利于患者的神经功能恢复。本次研究以急性缺血性脑卒中患者为研究对象，探讨二者联合的治疗效果，并进一步分析其对患者脑血管储备功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年1 月至2020 年12 月期间杭州市中医院收治的96例急性缺血性脑卒中患者，其中男性59例、女性37例；年龄55～85 岁，平均年龄（70.62±12.58）岁；发病至入院时间（71.23±43.55）min，合并高血压46例、糖尿病33例、冠心病9例。入组标准包括：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[1]中急性缺血性脑卒中诊断标准，且经颅CT 或磁共振成像确诊；②发病至入院＜3 h；③临床资料完整。排除标准包括：①肝、肾功能严重异常；②静脉溶栓禁忌证；③合并全身感染患者；④合并恶性肿瘤患者。采用随机数字法分为观察组和对照组。本次研究经医院伦理委员会批准，患者自愿参加试验并签署知情同意书。两组年龄、性别、发病至入院时间、入院至溶栓时间（door to needle time，DNT）时间、合并高血压、糖尿病、冠心病等基线资料见表1。两组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 方法 两组患者入院后均接受降血压、控制颅内压等常规治疗。对照组在常规治疗的基础上给与丁苯酞氯化钠注射液（由石药集团恩必普药业有限公司生产）100 ml 静脉滴注治疗，每日2 次，每次60～70 min，时间间隔不低于6 h，连续治疗14 d；观察组患者在对照组基础上采用阿替普酶（由Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &Co.KG 生产）静脉溶栓治疗，给药剂量为0.7～0.9 mg/kg，总剂量不超过90 mg，采用生理氯化钠溶液配制1 mg/kg 的阿替普酶溶液，其中90%的阿替普酶溶液用于静脉滴注，于1 h 内滴注完，另外10%阿替普酶溶液用于静脉推注，并于1 min 内推注完，每日一次，连续治疗14 d。

1.3 观察指标 ①在治疗前、治疗后7 d 时，采用美国国立卫生研究院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评估两组患者神经功能缺损程度，分数越高表示患者神经功能缺损越严重。②治疗后7 d，评估两组患者治疗效果，痊愈：NIHSS 评分降低＞90%，且恢复日常生活能力；显效：NIHSS 评分降低51%～90%，且恢复大部分生活能力；有效：NIHSS 评分降低17%～50%，且恢复小部分生活能力；无效：NIHSS 评分降低＜17%甚至升高，生活能力未恢复[1]。③在治疗前、治疗后7 d 时，采用经颅多普勒超声屏气试验测定两组患者脑血管储备功能指标，指标包括：平均血流速度（mean blood flow velocity，MFV）、搏动指数（pulsatility index，PI）以及屏气指数（breath-holding index，BHI）。④记录两组患者治疗后不良反应发生情况，包括发热、皮疹、脑出血等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后NIHSS 评分及住院时间比较见表2

表2 两组患者治疗前后NIHSS评分及住院时间比较

由表2 可见，两组患者治疗前NIHSS 评分比较，差异无统计学意义（t=0.75，P＞0.05），观察组治疗后NIHSS评分低于对照组，差异有统计学意义（t=3.14，P＜0.05）；观察组患者住院时间较对照组缩短，差异有统计学意义（t=2.11，P＜0.05）。

2.2 两组患者治疗效果比较见表3

表3 两组患者治疗效果比较/例（%）

由表3 可见，观察组患者临床有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.02，P＜0.05）。

2.3 两组患者治疗前后血管储备功能比较见表4

表4 两组患者治疗前后血管储备功能比较

由表4 可见，两组治疗前MFV、PI 及BHI 比较，差异均无统计学意义（t分别=0.12、1.08、1.39，P均＞0.05）。观察组患者治疗后MFV及BHI高于对照组，PI低于对照组（t分别=2.99、3.65、4.55，P均＜0.05）。2.4 两组患者治疗后不良反应发生情况比较见表5

表5 两组患者治疗后不良事件发生情况比较/例（%）

由表5 可见，两组患者治疗后不良事件总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.52，P＞0.05）。

3 讨论

丁苯酞作为我国脑血管领域拥有自主知识产权的Ⅰ类新药，在治疗急性脑血管疾病方面效果显著[2]。在本次研究中，对照组患者在常规治疗的基础上联合丁苯酞氯化钠注射液治疗，有效率为83.33%，再次证实了丁苯酞氯化钠注射液在治疗急性缺血性脑卒中方面的效果，但其有效率仍有待提高。在脑卒中后足够短的时间内，溶栓药物被证实可以通过恢复血液流动来减少脑卒中对大脑的损害[3]。本次研究在丁苯酞氯化钠注射液的基础上联合阿替普酶溶栓治疗，发现观察组患者治疗后NIHSS 评分均低于治疗前及对照组，临床有效率高于对照组，住院时间较对照组缩短，NIHSS 评分可用于脑卒中严重程度，评分越高则表示脑卒中越严重，因此提示联合阿替普酶有利于更好抢救受损的神经细胞、促进神经功能恢复并改善患者预后，分析原因是由于阿替普酶的主要成分为糖蛋白，能够通过促进纤维蛋白与赖氨酸残基相结合，使得纤溶酶原激活成纤溶酶，对血液循环中的凝血因子进行降解，最终发挥抑制血小板聚集、改善脑部神经功能的效果[4]。褚洪高等[5]以急性脑梗死患者为研究对象，认为联用阿替普酶有利于促进患者神经功能恢复、降低应激因子水平，临床效果由于单用丁苯酞氯化钠注射液；另有学者以急性心肌梗死患者为研究对象[6]，发现在丁苯酞治疗的基础上联合阿替普酶有利于降低心肌梗死面积、提升患者的心肌灌注量，上述研究结论均与本次研究结果基本一致。本次研究中，两组患者并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示联合阿替普酶并未增加并发症发生风险，是安全可行的，宁蒙蒙[7]在对急性缺血性脑卒患者分别采用阿替普酶及尿激酶治疗中发现两组患者并发症发生率并无差异，与本次研究结果相似。本次研究结果显示，观察组的治疗有效率95.83%明显高于对照组的83.33%（P均＜0.05），提示在丁苯酞治疗的基础上联合阿替普酶的治疗方法能得到更好的疗效成果，与赵洁等[8]研究中两者药物联用的观察组患者总有效率较高结果相似。

在病理的刺激作用下，患者脑部血流为了维持正常稳定的状态，脑小动脉及脑部毛细血管进行扩张或收缩以调节，使得脑功能的需求得到保障，这一过程称为脑血管储备功能，脑血管储备功能指标可用于反映缺血性脑卒中患者的预后状况。本次研究结果显示，观察组患者治疗后MFV、BHI高于对照组、PI 低于对照组（P均＜0.05），分析原因是由于阿替普酶促进纤维蛋白的降解及脑血管的扩张，从而改善了脑血管储备功能。李剑等[9]发现急性脑卒中患者行阿替普酶+醒脑静联合治疗，可有效提升大脑动脉、椎动脉以及基底动脉的血流速度；刘晋山等[10]急性脑梗死患者为研究对象，发现阿替普酶改善脑血管储备功能的效果优于尿激酶且安全性更高。值得注意的是，丁苯酞氯化钠注射液使用中并不受到溶栓治疗窗的限制与影响，而溶栓药物阿替普酶在美国和加拿大获得了脑卒中后3 h 内使用的应用许可，并认为在3 h 内给予阿替普酶是有益的，随着时间的延长，效果逐渐减少，使其应用受限。本次研究存在不足之处，所选观察样本量较小，且未进行长期疗效观察。

综上所述，阿替普酶静脉溶栓治疗有利于促进急性缺血性脑卒中患者神经功能恢复、改善脑血管储备功能、缩短住院时间，治疗效果优于尿激酶静脉溶栓治疗，值得在临床中推广应用。