基于加权TOPSIS法的急性胰腺炎患者抗菌药物应用合理性评价Δ

杨万枝，胡章海，解雪峰，吕雄文

(1.安徽医科大学附属安庆第一人民医院/安庆市第一人民医院药学部，安徽 安庆 246003； 2.安徽医科大学药学院，安徽 合肥 230032)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是消化系统常见疾病，是腹膜后器官腺体实质的炎症，可导致胰腺腺泡损伤，这种炎症过程可以导致自限性疾病或出现危及生命的多器官并发症，胆石症和酒精是AP常见的致病因素[1]。AP早期虽为化学性炎症，但后期可能继发感染，需要使用抗菌药物对症治疗。

逼近理想解排序法(technique for order preference by similarity to solution，TOPSIS)是在归一化的原始数据矩阵中找出理想解和负理想解的统计学方法，通过计算评价对象与理想解的相对接近度(Ci)，来判断评价对象的优劣，对评价对象的多指标予以评价，根据其与理想化目标的接近程度进行排序[2]。属性层次模型(attribute hierarchical model，AHM)赋权法是对多个评价指标相互之间的重要性进行比较，并建立相对权重判断性矩阵，利用相关公式求得各评价指标的相对权重系数[3]。研究结果表明，采用AHM赋权法可顾及多个指标的相对重要性，可较为客观地对相关指标进行评价；在TOPSIS法中进一步引入加权AHM赋权法，将各评价指标的相对权重加以糅合，使其综合判断更趋合理[4-5]。既往开展的针对AP患者抗菌药物应用评价中，主要参考相关指南及药品说明书进行单个指标的合理性评价，有一项不合理即为不合理，临床科室对评价结果难以认同。本研究收集了225例AP患者的临床资料，记录了患者的一般情况，依据药品说明书、国家卫生健康委员会相关技术性文件及相关指南制定了AP患者抗菌药物临床应用合理性评价细则，通过加权TOPSIS法对AP患者抗菌药物临床应用情况予以评价，为AP患者抗菌药物合理应用及评价提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过HIS系统，收集2019—2020年安庆市第一人民医院(以下简称“该院”)诊断为AP并使用抗菌药物的患者。纳入标准：(1)符合中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组制订的AP诊断标准；(2)使用抗菌药物治疗；(3)住院时间≥3 d。排除标准：(1)入院时合并胰腺外感染的患者以及肿瘤患者；(2)未使用抗菌药物治疗者。

1.2 方法

1.2.1 AP患者抗菌药物临床应用合理性评价细则的制定：采用Microsoft Excel软件详细记录每例AP患者的基本情况，临床药师根据《抗菌药物临床应用管理办法》[6]、《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[7]、《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)》[8]、《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》[9]和《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》[9]等技术性文件，并结合药品说明书，建立基于加权TOPSIS法的AP患者抗菌药物临床应用合理性评价细则。请院内具有高级职称的肝胆外科及消化内科医师对该标准予以修订。最终选取用药指征、药物选择、用法与用量、滴注时间、溶剂选择、特殊人群、使用疗程、药物配伍禁忌及相互作用、临床疗效及症状改善情况、监测措施、不良反应和管理指标等12项作为评价指标，见表1。

表 1 AP患者抗菌药物临床应用合理性评价细则Tab 1 Detailed rules for rationality evaluation of clinical application of antibiotics in patients with AP

1.2.2 建立AP患者抗菌药物应用的相关数据库并确定相应的指标权重：整理并统计符合条件患者的基本情况及各指标评价结果，利用Excel软件建立患者合理用药评价数据库。得到合理用药评价数据矩阵，描述性分析每例患者的基本信息及发病诱因，针对每例患者的12项评价指标进行评价并予以评分。“0”(合理)计10分，“1”(不合理)计0分。根据各指标的相对重要性，采用AHM赋权法确定其权重系数，该值越大表示其重要性较高，反之则低。

1.2.3 应用AHM加权TOPSIS法进行评价：建立AP患者抗菌药物合理应用评价的数据矩阵，病例中若12项指标均评价为合理，则为理想状态下的最优方案(理想解)，全部评价为不合理则为理想状态下的最劣方案(负理想解)，应用加权TOPSIS法计算各病例与理想解、负理想解的加权欧式距离。再计算各病例与理想解的Ci，Ci越大，表明其评价结果越好，即AP患者抗菌药物应用合理性越好。根据现有的基于TOPSIS法评价用药合理性的文献[10-11]，Ci≥80%即评价为合理用药，60%≤Ci<80%评价为基本合理用药，Ci<60%评价为不合理用药。

2 结果

2.1 AP患者的诱因分布

2019—2020年，该院共收治314例AP患者，剔除不符合条件者，共225例患者符合纳入标准，其中男性患者115例，女性患者110例；年龄17～94岁，覆盖各年龄层；胆源性发病者180例(占80.00%)，不明原因发病者15例(占6.67%)，合并脂肪肝发病者14例(占6.22%)，其他如高脂血症、暴饮暴食等诱因见表2。

表2 225例AP患者的诱因分布Tab 2 Distribution of inducements in 225 patients with AP

2.2 AP患者应用抗菌药物的各项指标不合理率及相对权重系数

单项评价不合理居前3位的分别为药物选择、用法与用量和使用疗程；药物选择不合理79例，主要涉及含β-内酰胺酶抑制剂的抗菌药物+抗厌氧菌药(41例，占51.90%)、头孢西丁(27例，占34.18%)和第2代头孢菌素(11例，占13.92%)；用法与用量不合理62例，主要涉及头孢西丁(27例，占43.55%)、替硝唑(20例，占32.26%)和甲硝唑(15例，占24.19%)；使用疗程不合理75例，主要表现为疗程过短(59例，占78.67%)和疗程过长(16例，占21.33%)；其他如用药指征、滴注时间和溶剂选择等指标的相对权重系数、最优解及最劣解见表3。

表3 225例AP患者的各项指标评价结果Tab 3 Evaluation results of various indexes of 225 patients with AP

2.3 AP患者的Ci分布

225例AP患者中，Ci最高为100%，最低为47%；Ci为100%的有53例(占23.56%)，80%≤Ci<100%的有4例(占1.78%)，60%≤Ci<80%的有141例(占62.67%)，Ci<60%的有27例(占12.00%)，见表4。

表4 225例AP患者的Ci分布Tab 4 Ci distribution of 225 patients with AP

3 讨论

3.1 AP的发病机制及流行病学

AP的发病机制尚未明确，新的研究认为，胰腺腺泡细胞内Hippo信号的中断可导致纤维炎症程序的激活，促进纤维炎性因子分泌[12]。但AP的发病诱因基本明确。本研究统计了225例AP患者的发病诱因，发现180例为胆源性，与目前的流行病学相符；其次为不明原因，而以往的流行病学研究结果表明，排序居第2位的一般为酒精摄入[13]，这可能与该病近年来发病隐匿有关。还有14例为脂肪肝相关的AP，查阅患者临床资料，发现均无明显发病诱因，但CT检查均提示脂肪肝，这类因素虽未被AP相关指南纳为常见致病因素，但目前多项研究结果显示，脂肪肝与AP的严重程度有关，入院时合并脂肪肝预示着中度或重度高风险[14-15]。考虑可能与脂肪肝导致AP的局部并发症、持续性器官衰竭有关。值得关注的是，本次发病诱因统计中，有1例为慢性胰腺炎急性发作者以及1例药源性患者。慢性胰腺炎是一种由内分泌和外分泌腺功能障碍组成的综合征，继发于胰腺腺泡的进行性炎症和慢性纤维化，并伴有永久性结构损伤[1]。Krishna等[16]的研究结果表明，慢性胰腺炎已成为近年来AP住院的主要原因，需要确定新的治疗措施，预防AP的进一步发展。药物导致的AP较为少见，但近年来随着新药不断问世，各种药物所致的不良反应越来越多，需要引起重视。其他如暴饮暴食、高脂血症以及外科手术是常见的引起AP的诱因，在此不做赘述。

3.2 加权TOPSIS法的应用

本研究以药品说明书为基础，结合国家卫生健康委员会相关技术性文件及治疗指南，制定了AP患者抗菌药物临床应用合理性评价标准。在此基础上，分析并比较各评价指标，并通过AHM赋权法赋予每项指标相应的权重系数；对12个评价指标运用数理统计分析方法构建评价模型；将以上指标整合归一化后，计算各评价病例与理想解的Ci，以此判定该院AP患者抗菌药物应用的合理性。已有应用加权TOPSIS法综合评价抗菌药物应用合理性的文献报道[17-18]。目前，运用该方法进行的研究主要针对1种抗菌药物的合理利用情况进行评价，而针对某种疾病可用的多种抗菌药物同时进行合理性评价的研究较为少见，国内外尚无加权TOPSIS法用于AP患者抗菌药物应用合理性评价的报道。

3.3 评价结果及存在的问题

本研究结果发现，225例AP患者中，Ci≥60%的有198例(占88.00%)，表明该院AP患者抗菌药物应用情况基本合理。对各评价指标进行统计分析，发现仍存在以下几个问题：(1)抗菌药物选择不合理。AP感染一般以革兰阴性杆菌及厌氧菌感染为主，一般选择可覆盖上述2类菌群的抗菌药物；同时，因胰腺为特殊器官，人体的血胰屏障对抗菌药物的穿透有一定要求，故抗菌药物必须穿透血胰屏障且脂溶性高才可达到有效治疗浓度[8]。目前可供选择的药物包括碳青霉烯类、氟喹诺酮类+抗厌氧菌药或第3代头孢菌素+抗厌氧菌药等。抗菌药物选择不合理病例中，多数病例使用了含β-内酰胺酶抑制剂类抗菌药物如头孢哌酮舒巴坦等治疗，同时加用了替硝唑或甲硝唑对症治疗，根据药品说明书及指南推荐，前者抗菌谱已覆盖厌氧菌，无需加用替硝唑或甲硝唑抗厌氧菌治疗；部分病例使用了头孢西丁及第2代头孢菌素如头孢替安治疗，头孢西丁为广谱抗菌药物，查阅药品说明书，发现其可覆盖革兰阴性杆菌和厌氧菌，但脂溶性差，难以在胰腺达到有效的血药浓度，不能发挥局部抗菌作用，而第2代头孢菌素如头孢替安的抗菌谱难以覆盖目标菌群，故不建议使用。(2)用法与用量不合理。本次研究发现，头孢西丁均为1日2次，1次2.0 g给药，根据药动学/药效学理论，该药每6～8 h给药1次可达到有效血药浓度，1日2次给药，频次偏低；替硝唑大部分仅为1日1次，1次0.4 g给药，而根据药动学/药效学及药品说明书，单次给药剂量应为0.8 g；甲硝唑用法与用量不合理表现为1日1次给药，而药品说明书要求，静脉滴注应每6～8 h给药1次。(3)使用疗程不合理。《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)》[8]指出，AP患者抗菌药物使用疗程一般为7～14 d。本研究中发现，59例患者抗菌药物使用疗程不足，仅为2～5 d，甚至仅使用1次抗菌药物。这可能与医师的用药习惯有关。大部分患者为反复发作型AP，多数患者在血常规检查提示感染好转后立即停用抗菌药物，应强调抗菌药物使用疗程须结合患者病情，不可随意停用，否则易致感染未完全控制而加重病情，增加细菌耐药发生风险。另外，16例患者抗菌药物使用疗程超过上限。过度使用抗菌药物导致的耐药高风险以及患者经济负担等社会问题，已引起全球的关注，医师须引以为戒，严格按照相关指南及指导原则规范用药[19]。(4)管理指标未落实。在该院，碳青霉烯类抗菌药物为特殊使用级抗菌药物。根据国家卫生健康委员会相关文件，使用特殊使用级抗菌药物前，必须由具有高级职称的相关学科专家会诊，且进行微生物送检[6，9]。该院26例患者使用碳青霉烯类抗菌药物治疗前未较好地执行会诊或微生物送检。(5)无抗菌药物使用指征。《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)》[8]明确指出，对于入院时血常规正常且非胆源性AP的患者，无预防应用抗菌药物指征。美国胃肠病学会关于AP的初步治疗指南指出，目前的证据并不支持预防性使用抗菌药物对预测的重症AP或无胆管炎行经内镜逆行胰胆管造影术的AP患者有益[20]。本研究中发现，有24例AP患者无抗菌药物使用指征。

综上所述，该院AP患者抗菌药物的应用总体较为合理，但目前仍存在的一些不合理情况，应采取干预措施，提高抗菌药物合理应用水平，主要包括定期开展抗菌药物专项点评、在HIS系统中嵌入合理用药软件、定期组织医师学习相关疾病诊治指南，并加强临床科室、医务科、药学部以及临床微生物室等多学科、多部门协作等措施，提升医师对合理用药的认知度，及时更新知识储备，促进抗菌药物的合理应用。