低分子肝素联合阿司匹林治疗血栓前状态并复发性流产史孕妇的临床效果

杨小微

辽宁省鞍山市妇儿医院妇产科 114000

复发性流产是指妊娠妇女在孕28周前发生2次以上自然流产，发病率占妊娠率1%[1]。目前RSA发病机制尚不明确，但普遍认为遗传因素、心理因素、内分泌系统、免疫系统、凝血功能相关。血栓前状态也叫易栓症，是指由于遗传性或获得性止血功能障碍，导致凝血功能、抗凝功能、纤溶系统失调，造成机体血液处在高凝状态。孕妇受自身生理特点影响，易发生抗凝因子结构异常，进而出现异常高凝状态，增加血栓形成概率，随着病程进展，如血栓发生在子宫和胎盘部位，会导致胎儿血供减少，引发胎儿生长受限、早产、流产等不良妊娠结局，甚至威胁产妇与胎儿生命安全。阿司匹林是临床常用的抗凝药物，可一定程度抑制血栓形成，但近年来研究发现，其对于免疫损伤诱发的高凝状态改善效果有限。低分子肝素由肝素降解取得，具有较强的凝血活性因子Ⅹa抑制作用，抗凝效果显著。基于此，本文对我院收治的部分PTS并RSA史孕妇应用低分子肝素联合阿司匹林治疗，临床效果显著，具体内容报道如下。

1 对象和方法

1.1 观察对象 回顾性分析本院2019年1—12月收治的64例PTS并RSA史孕妇临床资料，根据治疗方法不同将其分为两组，每组32例。参照组年龄23～36岁，平均年龄(27.36±3.29)岁，流产2～3次，平均流产(2.51±0.29)次，BMI 18.65～26.89，平均BMI 21.85±1.42；治疗组年龄24～37岁，平均年龄(28.64±3.59)岁，流产2～4次，平均流产(3.01±0.45)次，BMI 18.37～27.05，平均BMI 22.14±1.64。两组患者基线资料无明显差别(P>0.05)，可以进行对比。

1.2 选择标准 纳入标准：(1)符合PTS临床诊断标准[2]；(2)符合RSA临床诊断标准[3]，自然流产2次以上(含胚胎中止发育、生化妊娠)；(3)无家族遗传史，双方染色体核型检测正常；(4)本次研究知情，并经院伦理委员会审查、批准。排除标准：(1)生殖器官存在功能性病变；(2)内分泌系统疾病；(3)严重肾功能障碍；(4)免疫功能障碍；(5)3个月内有激素或抗凝药物应用史。

1.3 方法 两组均给予常规治疗，妊娠后给予注射用绒促性素(厂家：马鞍山丰原制药有限公司，批号：国药准字H34023361)肌注，1 000U/次，1次/d，连续治疗14d；孕1～12周：口服叶酸(厂家：华润紫竹药业有限公司，批号：国药准字H20183478)，0.4mg/次，1次/d；孕1～20周：口服维生素E(厂家：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，批号：国药准字H20003539)，100mg/次，3次/d；孕1～9周：黄体酮(厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，批号：国药准字H33020828)肌注，20mg/次，1次/d；孕10～12周：黄体酮(厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，批号：国药准字H20041902)口服，100mg/次，2次/d。参照组口服阿司匹林(厂家：陕西白鹿制药股份有限公司，批号国药准字H61023343)治疗，75mg/次，1次/d，孕20周后根据PTS指标和性激素水平调整剂量。治疗组在参照组基础上经脐周皮下注射低分子肝素(厂家：深圳赛保尔生物药业有限公司，批号：国药2准字H20052319)，5 000IU/次，2次/d，连续治疗至孕12周。治疗中复查凝血功能和血小板计数，发现异常酌情减量或停药。

1.4 观察指标 (1)比较两组凝血功能，包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白(FIB)和凝血酶时间(TT)；(2)比较两组相关PTS指标，包括抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、D-二聚体(D-D)水平；(3)比较两组妊娠结局；(4)比较两组不良反应情况。

2 结果

2.1 两组患者凝血功能比较 治疗组PT、APTT、FIB、TT水平均优于参照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者凝血功能比较

2.2 两组患者PTS指标比较 治疗前，两组患者AT-Ⅲ、D-D水平相近(P>0.05)；孕12周和孕20周，治疗组AT-Ⅲ水平高于参照组，D-D水平低于参照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者PTS指标比较

2.3 两组患者妊娠结局对比 治疗组流产1例，早产死亡2例，早产成活10例，足月19例，保胎成功率为90.63%(29/32)；参照组流产6例，早产死亡4例，早产成活8例，足月14例，保胎成功为68.75%(22/32)；治疗组保胎成功率显著高于参照组(χ2=9.342，P=0.000<0.05)。

2.4 两组患者不良反应比较 治疗组发生胃肠道反应1例，肝功能异常1例，阴道出血1例，血小板减少3例；参照组发生胃肠道反应1例，血小板减少1例。治疗组不良反应发生率为18.75%(6/32)，高于参照组的6.25%(2/32)，但差异无统计学意义(χ2=1.342，P=0.134>0.05)。

3 讨论

RSA病情复杂，妊娠丢失率较高，多种妊娠疾病均可导致RSA发生，但只有50%左右RSA患者可找到确切病因。研究显示[4]，2/3的RSA患者存在PTS，PTS可加快胎盘微血栓形成速度，引发子宫、胎盘血流动力学异常，导致胎儿缺血而停止发育，甚至发生妊娠丢失。临床主要在血栓形成前通过抗凝治疗，改善机体高凝状态，降低不良妊娠结局发生率。

阿司匹林是临床常用的非甾体抗炎药，属于水杨酸衍生物，通过抑制环氧化酶活性，阻碍前列腺素和血栓素花生四烯酸合成，进而降低血小板中血栓素含量，抑制血小板聚集，实现预防血栓形成目的。但由于RSA致病因素复杂，部分患者应用阿司匹林效果并不理想，因此需探讨新的抗凝剂提高治疗效果。低分子肝素是近年广泛应用的一种抗凝剂，具有利用度高、半衰期长等特点，由于其分子量小，与AT-Ⅲ形成复合物后可以选择性抑制凝血因子Ⅹa活性，发挥抗凝作用。同时由于肝素分子链长度和抗凝血因子Ⅹa活性呈负相关，与抗凝血酶呈正相关。即抗凝血因子Ⅹa作用增强的同时凝血酶抑制作用减弱，因此抗凝同时还能降低出血风险。

本文结果显示，治疗组PT、APTT、FIB和TT水平优于参照组(P<0.05)；提示低分子肝素抗凝效果明显，分析原因，低分子肝素一方面能够有效抑制凝血因子Ⅹa活性，降低血小板聚集；同时能够作用于血管内皮细胞，释放纤溶酶原激活因子，发挥溶解纤维蛋白作用。D-D是一种交联纤维蛋白降解物，可反映机体纤维蛋白溶解能力，是PTS标志性指标。妊娠期妇女D-D水平会发生生理性升高，当数值升高到一定程度即可激活凝血—纤溶系统，增加血栓形成风险。AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制物，占血浆抗凝酶活性的70%，可抑制凝血酶生成，其与机体凝血状态呈负相关。即当机体凝血功能亢进时，AT-Ⅲ会被大量消耗，表现为外周血中AT-Ⅲ水平降低。本文结果显示，孕12周和孕20周，治疗组AT-Ⅲ水平高于参照组，D-D水平低于参照组(P<0.05)；提示低分子肝素可有效改善患者高凝状态，提高胎盘组织中的血流灌注量，保证胚胎营养供应，促进胎儿发育，进而保证母婴生命安全。相关研究显示[5]，妊娠期血液高凝状态会改变母体子宫、胎盘血流状态，增加局部组织微血栓和梗死现象发生，导致不良妊娠结局。本文结果显示，治疗组保胎成功率明显高于参照组(P<0.05)；提示低分子肝素可有效改善妊娠结局，分析原因，低分子肝素可直接参与胚泡对子宫内膜的黏附和侵入，促进滋养细胞增殖和胎盘发育，进而增加胎盘血流灌注量，改善微循环障碍，缓解胚胎和胎儿宫内缺血、缺氧状态，降低自然流产发生率。本文结果显示，两组不良反应发生率相近(P>0.05)。提示联合用药安全性能理想，这是因为低分子肝素胎盘穿透性较低，所以几乎不会对胎儿生长产生负面影响。

综上所述，低分子肝素联合阿司匹林可有效改善PTS并RSA史孕妇凝血功能和妊娠结局，临床效果明确，具有临床推广价值。