冠脉综合征患者血清骨因子水平与院内不良心血管事件的相关性

朱靖，陈少源，陈敏

1.华中科技大学协和深圳医院心血管内科，广东 深圳518000；2.深圳市第四人民医院医疗部，广东 深圳518000

急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)主要是由于冠状动脉粥样硬化斑块侵袭、破裂，导致完全或不完全闭塞性血栓形成[1-2]，具有较高的发病率和死亡率。冠状钙化作为冠脉硬化的常见形式，也是导致院内不良心血管事件(MACE)发生的重要因素[3]。近年来研究发现，冠脉粥样硬化斑块的钙化具有骨钙化特征，人体内存在“骨-血管轴”，骨因子通过“骨-血管轴”参与了冠脉粥样硬化的发生、发展，骨因子在调节糖脂代谢、维持体内环境稳定方面发挥重要作用[4]。因此，早期监测循环中骨保护素(OPG)、骨桥蛋白(OPN)、骨钙素等骨分泌蛋白，对于评价ACS患者冠脉硬化及院内MACE的发生具有重要意义[5]。本研究对ACS患者的血清OPG等骨因子水平和院内MACE的发生情况进行相关性分析，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2019年7月至2020年10月华中科技大学协和深圳医院心血管内科收治的469例ACS患者作为研究对象。纳入标准：①符合《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南(2019)》[6]中关于ACS的相关诊治标准；②冠脉造影检查证实至少有一支冠脉的管腔狭窄程度≥50%。排除标准：①合并有严重器质性病变、血液系统疾病、恶性肿瘤或自身免疫系统疾病者；②合并急、慢性感染疾病者；③既往有冠状动脉手术治疗史；④碘剂过敏无法完成冠状动脉造影检查者。469例患者中男性281例，女性188例；年龄45~79岁，平均(64.58±6.76)岁。本研究经医院医学伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。

1.2 检测方法 所有患者于清晨在空腹状态下采集5 mL外周静脉血液样本放置到肝素钠抗凝管内，在室温环境下放置40 min后进行离心操作，离心速度设定为3 000 r/min，血清分离后将其放置于-80℃的低温环境下保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定血清样本的骨保护素(OPG)、骨桥蛋白(OPN)和骨钙素等骨因子水平，试剂盒由武汉博士德生物工程有限公司提供，所有检验操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.3 观察指标(1)比较OPG高表达组和低表达组患者院内MACE发生情况。以所有ACS患者的血清OPG平均值的近似值(400 μg/L)为临界值，将所有ACS患者分为OPG高表达组(血清OPG水平≥400 μg/L)和OPG低表达组(血清OPG水平＜400 μg/L)，比较两组患者的院内MACE发生情况；(2)比较MACE组和非MACE组患者的血清骨因子水平。按照是否发生院内MACE将所有ACS患者分为MACE组和非MACE组，比较两组患者的血清骨因子水平；(3)分析ACS患者血清骨因子水平与院内MACE发生率的相关性。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0统计软件进行数据分析，计数资料比较-采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间均数比较采用t检验。采用Spearman相关性分析血清骨因子水平和院内MACE发生率的相关性，均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OPG高表达组和低表达组患者的院内MACE发生情况比较OPG高表达组患者的院内MACE总发生率为20.39%，明显高于OPG低表达组的5.32%，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 OPG高表达组和低表达组患者的院内MACE发生率比较[例(%)]

2.2 MACE组和非MACE组患者的血清骨因子水平比较MACE组患者的血清OPG、OPN水平明显高于非MACE组，骨钙素明显低于非MACE组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 MACE组和非MACE组患者的血清骨因子水平比较(μg/L，±s)

表2 MACE组和非MACE组患者的血清骨因子水平比较(μg/L，±s)

组别 例数OPGOPN骨钙素MACE组56561.12±54.1511 245.74±1 034.178 103.79±903.66非MACE组413378.56±31.037 916.25±816.5410 675.52±1 174.39 t值42.947 437.757 126.803 1 P值0.000 10.000 10.000 1

2.3 ACS患者血清骨因子水平与院内MACE发生率相关性 经Spearman相关性分析，ACS患者的血清OPG、OPN水平与院内MACE发生率呈正相关(r=0.813、0.358，P=0.006、0.011)，骨 钙 素 水 平 与 院 内MACE发生率呈负相关(r=-0.322，P=0.019)，见图1。

图1 OPG与院内MACE发生率的相关性

3 讨论

ACS主要是因动脉粥样硬化斑块破裂，炎症细胞释放多种炎症因子，导致冠状动脉血管腔狭窄或阻塞，进而引发心肌细胞缺血缺氧等一系列临床症状和体征[7]。冠状动脉内血栓完全或不完全阻塞不仅是ACS病情发生、发展的关键因素，也可在短时间内引起恶性心律失常、心肌梗死、心力衰竭等院内MACE事件发生，对ACS患者的生命安全造成严重威胁[8]。

OPG不仅参与了骨重构和骨细胞分化、生成和活性，同时还涉及到免疫调节、血管钙化的生成等过程[9]。OPG水平的持续升高，体现了因持续性炎症反应和血管损伤导致的动脉粥样硬化，进而对心血管疾病的发生、发展进行评估[10]。本研究结果显示，血清OPG高表达的ACS患者，其院内MACE发生率(20.39%)明显高于OPG低表达的患者(5.32%)。分析原因，血管内皮细胞黏附因子和中性粒细胞等炎症因子在OPG诱导、促使下向血管内膜迁移，增加了ACS患者术后早期的缺血、再灌注损伤以及对心肌组织的破坏[11]。与此同时，OPG还能够在一定程度上抑制内皮细胞一氧化氮合酶的活性，造成血管内皮细胞出现功能性紊乱，促使早期MACE的发生[12]。此外，OPG还能够上调基质金属蛋白酶-9的活性，基质分解加快而导致冠脉斑块表面的纤维帽变脆变薄，斑块逐渐向不稳定状态转变[13]，斑块破裂的可能性大大增加。

OPN是一种非胶原性骨基质糖蛋白，广泛分布在组织和细胞中，参与了骨重构调节、固有免疫和炎症等多种生理过程[14]。骨钙素是一种由成骨细胞合成的特异性糖蛋白，参与了骨、糖脂代谢的调节和维持内环境的稳定[15]。相关研究证实，OPG、OPN、骨钙素等在血管钙化过程中发挥重要作用，参与了动脉粥样硬化的过程，并且与心血管事件的发生密切相关[16]。本研究对比了发生院内MACE患者和未发生院内MACE患者的各项骨因子水平，结果发现，MACE组患者的血清OPG、OPN水平均明显高于非MACE组，MACE组患者的骨钙素水平明显低于非MACE组。另外，本研究对ACS患者的血清骨因子水平与院内MACE发生情况进行Spearman相关性分析，结果显示，ACS患者的血清OPG、OPN水平与院内MACE发生率呈正相关，骨钙素水平与院内MACE发生率呈负相关。上述结果证实了血清OPG、OPN和骨钙素等骨因子水平与冠脉钙化关系密切，在一定程度上促进了院内MACE的发生。

总之，血清OPG、OPN、骨钙素水平与ACS患者院内MACE的发生密切相关，对于预测院内MACE的发生具有重要意义。本研究为单中心、非随机对照的回顾性研究，研究样本数量偏少，有待后续扩大样本进行研究证实。