高剂量缬沙坦对急性心肌梗死患者冠状动脉介入术后心肌灌注及缺血修饰白蛋白水平的影响

王京，杨渊博，白延平

1.延安大学附属医院心内科，陕西 延安716000；

2.西安市第一医院心血管重症，陕西 西安710002

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是临床上常见的一种心血管疾病，由冠状动脉急性闭塞导致供血减少引起，临床主要表现为胸骨疼痛、心力衰竭、心率失常等[1]。目前冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)是西医治疗AMI最常用的方法，PCI可以通过解除冠状动脉闭塞有效促进患者血液运输，明显提高了临床上AMI患者存活率[2]。但由于PCI术后患者体内球囊长期积压以及微循环栓塞导致灌注不良等情况发生，有些患者出现了心肌无法完全再灌注或心肌再灌注损伤，导致心功能恢复较差，再次出现心力衰竭[3]。因此，至今为止，AMI患者在心力衰竭等方面仍然存在较高的发病率和致死率[4]。心功能恢复程度取决于心肌内部微循环受损程度，通过有效药物改善心肌微循环，提高血液供应，对于促进患者心肌功能恢复及预后具有重要意义。近些年，随着对心肌缺血再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)损伤相关研究的深入，人们发现肾素-血管紧张素系统(rennin angiotensin system，RAS)与I/R损伤有关，RAS中的血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，ATⅡ)可以作为一种主要活性肽促进I/R损伤[5]。大量实验证明通过抑制血管紧张素转化酶活性可以有效防止I/R损伤的发生[6]。同时RAS与AMI患者左心室重构也存在密切联系，RAS系统的过渡激活会导致AMI患者出现心室重构(ventricular remodeling，VR)，VR会直接导致患者出现心力衰竭，有效抑制VR是防止AMI患者出现心力衰竭的关键[7]。缬沙坦是一种有效治疗AMI患者的临床常用药物，其主要作用机制就是通过阻止ATⅡ与其受体结合来抑制RAS系统激活，从而发挥抗MAI患者心室重构的功能[8]。但是关于缬沙坦使用最佳剂量目前尚无统一标准，以及高剂量缬沙坦对行PCI后AMI患者心肌灌注及缺血修饰白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)水平影响相关报道较少。本研究通过比较不同剂量缬沙坦对PCI后AMI患者心肌灌注及缺血修饰白蛋白水平的影响，为今后临床治疗行PCI术后AMI患者策略及缬沙坦最佳剂量选择提供一定的思路和依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择延安大学附属医院2017年1月至2020年1月收治拟行PCI手术的AMI患者98例作为研究对象。纳入标准：①符合AMI有关诊断标准[9]，符合PCI手术指征；②发病至入院时间＜12 h；③经治疗后血流动力学稳定者。排除标准：①肝肾功能出现严重障碍者；②有免疫和血液系统疾病者；③神智不清、认知功能障碍者；④治疗依从性差者；⑤存在缬沙坦治疗禁忌证；⑥合并其他恶性肿瘤者。按随机数表法将患者分为对照组和观察组各49例，两组患者的性别、年龄、植入支架类型、基础疾病等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，治疗研究过程获得患者及其家属同意。

表1 两组患者的临床资料比较[±s，例(%)]

表1 两组患者的临床资料比较[±s，例(%)]

组别 例数 性别 年龄(岁)植入支架种类 基础疾病 梗死部位男 女 生物可吸收支架植入 药物支架植入 糖尿病 高血压 冠心病 前臂心肌梗死 左室心梗观察组4926(53.06)23(46.94)55.89±5.2127(55.10)22(44.90)6(12.24)5(10.20)8(16.33)25(51.02)24(48.98)对照组4928(57.14)21(42.86)56.13±4.6524(48.98)25(51.02)4(8.16)6(12.24)5(10.20)23(46.94)26(53.06)t/χ2值0.1650.2410.3680.7230.163 P值0.6850.8100.5440.6970.686

1.2 治疗方法 两组患者在PCI术前均口服氯砒格雷(河南新帅克制药股份有限公司生产，国药准字H20123116，规格：75 mg)300 mg，阿司匹林(长春新安药业有限公司生产，国药准字H22023445，规格：300 mg)300 mg。对照组患者术后口服低剂量缬沙坦(北京诺华制药有限公司，H20040217，规格：80 mg/粒)，初始剂量40 mg/次，1次/d，1周后剂量增加至80 mg/次，1次/d并维持剂量，观察组患者术后口服高剂量缬沙坦，初始剂量40 mg/次，1次/d，每周剂量增加2倍，并维持在160 mg/次，1次/d。对于高血压患者，根据血压等级给予相应剂量治疗，待患者血压平稳后再维持原剂量，两组患者均连续治疗6个月。

1.3 观察指标 ①心肌灌注评估：两组患者术前及术后6个月，采用冠状动脉血流造影技术对患者心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)3级获得率进行统计，TIMI 3级判断标准：在管状动脉血流造影中，冠状动脉中造影剂迅速充盈和显影，能达到完全再灌注；在心肌循环中采取对比剂显影来统计心肌灌注(TIMI myocardial perfusion grades，TMPG)3级获得率，TMPG 3级评判标准：对比剂在心肌组织中可以迅速充盈和清除。②左心室功能：两组患者术前及术后6个月，采用多普勒超声仪对患者左心室舒展末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左 心 室 收 缩 末 期 内 径(left ventricular end-systolic dimension，LVESD)、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)进行检测。③血清IMA水平：两组患者均采集肘静脉血约4 mL，离心分离获得血清，采用酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)检测两组患者术前及术后6 h、12 h血清中的IMA水平，操作严格按照人IMA试剂盒(武汉益普生物科技有限公司)说明书进行。④不良反应：观察两组患者的心源性休克、心绞痛、低血压、过敏性皮炎等发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0软件对数据进行统计分析。计数资料比较-采用χ2检验，计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者术前及术后心肌灌注情况比较 术前，两组患者的TIMI 3级和TMPG 3级获得率比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；术后6个月，两组患者的TIMI 3级和TMPG 3级获得率明显高于术前，且观察组的TIMI 3级和TMPG 3级获得率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者术前及术后的TIMI 3级、TMPG 3级获得率比较[例(%)]

2.2 两组患者术前及术后的左心室功能比较 术前，两组患者LVEDD、LVESD和LVEF比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；术后6个月，两组患者的LVEDD、LVESD明显小于术前，LVEF高于术前，差异均有统计学意义(P＜0.05)；术后6个月，观察组患者的LVEDD、LVESD明显小于对照组，LVEF明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者术前及术后的LVEDD、LVESD和LVEF比较(±s)

表3 两组患者术前及术后的LVEDD、LVESD和LVEF比较(±s)

注：与同组术前比较，a P＜0.05。

组别 例数 术前术后6个月LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)LVEDD(mm)LVESD(mm)LVEF(%)对照组4967.98±3.6255.21±5.3448.14±2.9164.01±3.11a52.22±4.91a52.12±3.45a观察组4966.87±3.4154.94±5.2947.94±3.0162.74±2.87a50.12±4.41a55.44±4.05a t值1.5620.2510.3342.1012.2274.368 P值0.1210.8020.7390.0380.0280.000

2.3 两组患者术前及术后的IMA水平比较 术前，两组患者IMA水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；术后6 h，两组患者IMA水平较术前明显升高，但观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；术后12 h，两组患者较术前及术后6 h明显降低，且观察组IMA水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者术前术后的IMA水平比较(±s，U/mL)

表4 两组患者术前术后的IMA水平比较(±s，U/mL)

注：与同组术前比较，a P＜0.05；与同组术前6 h比较，b P＜0.05。

组别 例数 术前 术后6 h术后12 h对照组4982.98±9.9192.65±8.81a72.41±7.71ab观察组4983.01±10.1188.21±7.61a67.46±6.79ab t值0.0152.6703.373 P值0.9880.0090.001

2.4 两组患者的不良反应比较 治疗期间，两组患者的不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.381，P=0.538＞0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

近年来，由于人们饮食和生活习惯的变化，AMI发病率也随之逐年增加[10]。现代医学解释AMI发病主要病理机制为冠状动脉粥样硬化，硬化斑块可形成血栓，阻碍冠状动脉及其他侧支动脉血液循环，使得心肌供血不足从而引发AMI[11]。

AMI患者心肌再灌注及预后情况会因PCI手术得到明显改善。PCI手术虽可打通AMI患者冠状动脉血管，但无法完全实现心肌灌注正常化，这也是PCI手术目前所面临的一项重要挑战[12]。研究表明，影响AMI患者在PCI术后心肌灌注的效果的因素较复杂，例如，在AMI患者进行PCI手术前，由于血管中小型血栓和一些脂质脱落物随着血流积累在心肌微血管中，而PCI手术后，心肌微血管中血小板仍然可以通过特殊活化介导途径再次形成血栓，从而出现二次心肌灌注不良的现象[13]。针对上述情况，临床建议通过抗凝剂抑制血小板活化，防止微小血栓的形成以此来改善AMI患者PCI术后心肌灌注质量。除此之外，心肌灌注不良还与机体炎症反应、微血管收缩程度相关，因此如何提高PCI术后AMI患者心肌灌注效果是现临床心血管内科共同面临的重大问题[14]。

本研究结果显示，观察组在经过高剂量缬沙坦治疗后，TIMI 3级和TMPG 3级获得率均明显高于对照组，说明高剂量缬沙坦相较于低剂量能更好的改善AMI患者在PCI术后的心肌灌注效果。AMI患者由于心肌缺血导致心肌细胞凋亡数量增加，这些凋亡细胞会在心肌再灌注的过程中诱导炎性因子产生，从而引发炎症反应造成心肌再灌注损伤。许志文等[15]认为缬沙坦可以降低冠心病患者炎性因子水平并呈现一定剂量依赖效应，有效减轻了患者炎症反应，具有较好临床疗效，与本研究结果具有一定相似之处。但值得注意的是，该学者研究中缬沙坦治疗剂量固定，小剂量为80 mg/次，大剂量为160 mg/次，而本研究考虑实际临床用药偏好，采用循序渐进的方式，延长耐药时间，具有更强安全性。在本研究中，高剂量缬沙坦可能对AMI患者心肌再灌注过程中炎性因子产生的抑制效应更强，所以观察组心肌灌注情况要优于对照组。治疗6个月后，观察组LVEDD、LVESD均小于对照组，LVEF高于对照组，说明高剂量缬沙坦相对于低剂量更能促进左心室功能恢复。此研究结果与陈雁[16]研究结果一致。分析其原因可能是高剂量缬沙坦对ATⅡ拮抗效应更强，更加有力地阻碍了ATⅡ与其受体结合，抑制了RAS系统激活，加大了对心室重构的抑制功能，防止了RAS系统与心室重构相互影响恶性循环的发生，故观察组左心室功能改善情况要优于对照组。

IMA由缺血组织产生的氧自由基破坏血清白蛋白N-末端结构后形成，其含量变化可作为早期诊断心肌缺血的敏感指标[17]。当患者心肌早期出现缺血和缺氧时，IMA水平会迅速升高，IMA水平与患者体内氧化应激程度成正比。马牧欣等[18]认为IMA水平与AMI患者不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)发生率有着密切联系，IMA水平越高MACE发生率越高，同时也反映出AMI患者心肌缺血越严重。所以，IMA对评估AMI患者近远期临床预后及疾病程度具有重要临床价值。在术后对两组患者IMA水平进行检测，结果发现，两组患者IMA水平在术后6 h都明显升高，但在术后12 h两组患者IMA水平均明显下降，且观察组IMA水平明显低于对照组。说明高剂量缬沙坦可以更有效降低AMI患者血清中IMA水平，其原因可能是高剂量缬沙坦提高了AMI患者在PCI术后心肌灌注质量，让心肌供血效率加快，解除了心肌缺氧压力，降低了患者机体内的氧化应激程度，减弱了氧自由基对白蛋白破坏，故观察组IMA水平降低程度要高于对照组。最后对比两组患者不良反应发生情况，结果发现高剂量缬沙坦不会增加患者不良反应，此研究结果与ITES等[19]研究结果相似。

综上所述，高剂量缬沙坦相较于低剂量缬沙坦可以更好地提高PCI术后AMI患者心肌灌注质量，促进了左心室功能恢复，降低了AMI患者血清中IMA水平，且不会增加不良反应。本研究尚存在不足之处，缬沙坦药物使用剂量分层较简单，无法确切获得最佳理想的治疗剂量，且样本量过少，随机分组后资料不够深入，有待后期加强后再次探究。