羟氯喹对类风湿关节炎患者血糖影响的研究进展

胡冬霞，姚瑶，葛卫红*，于锋（.中国药科大学南京鼓楼医院，南京 20008；2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 20009）

羟氯喹（hydroxychloroquine）是一种弱碱性的4-氨基喹啉化合物[1]，于1944年首次合成[2]，与氯喹化学结构相似，但不良反应明显减少，1955年经美国食品药品监督管理局批准用于临床[3]，最初作为抗疟药物使用。在第二次世界大战中发现羟氯喹对风湿病具有缓解症状的作用[4]，此后广泛用于治疗风湿免疫疾病，如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红 斑狼 疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等。《2018 中国类风湿关节炎诊疗指南》[5]建议将羟氯喹与其他改善病情的抗风湿药物（diseasemodifying antirheumatic agents，DMARDs）联 合使用治疗RA；国内一项大型多中心回顾性研究显示，羟氯喹在RA 患者中疗效显著，且总体不良反应发生率低[6]。随着科学研究的发展，人们发现除抗炎、免疫调节作用外，羟氯喹还具有降低血糖的作用：1999年Shojania 等[7]首次报道羟氯喹在关节炎患者中可引起低血糖反应，自此，羟氯喹对RA 患者血糖的影响逐渐进入研究者视野。本文就羟氯喹对RA 患者血糖代谢影响的研究进展进行综述。

1 RA 患者血糖代谢异常的原因和机制

1.1 危险因素

1950年Jarvinen[8]首次研究RA 与糖尿病之间的关系，此后多项研究显示RA 患者血糖异常发病率高于一般人群：加拿大一项大型研究显示RA 患者的糖尿病发病率为0.86%，是一般人群的1.5 倍[9]；墨西哥一项研究显示RA 患者胰岛素抵抗发病率显著高于一般人群（50.5%vs10.0%，P＜0.001）[10]；意大利一项研究显示RA 患者空腹血糖受损、糖尿病发病率均显著高于一般人群（20.4%vs12.4%，P＝0.001；13.6%vs8.4%，P＝0.01）[11]；美国一项研究显示RA 患者高血糖、胰岛素抵抗、糖尿病发病率均高于一般人群（35%vs22%，P＝0.11；58%vs19%，P＜0.001；12%vs4%，P＝0.10）[12]。其中RA 患者新发糖尿病风险不仅与年龄、肥胖、吸烟、饮酒、缺乏运动、糖尿病家族史等传统危险因素有关，还与全身炎症、疾病活动度、糖皮质激素（以下简称“激素”）及DMARDs 的使用密切相关[13-14]。

1.2 RA 致高血糖的机制

RA 致高血糖可能与炎症状态引起胰岛素抵抗有关[15]。RA 病理特征为关节滑膜慢性炎症性增生，关节液和滑膜中有大量的自身反应性T细胞和炎症细胞浸润，自身反应性T 细胞在外周由外源性抗原或改变的自身抗原所活化，从而导致促炎细胞因子如白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）分泌增多[16]。研究表明，在RA 患者中稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）与IL-6（r＝0.63，P＜0.001）、TNF-α（r＝0.50，P＜0.001）、C反应蛋白（r＝0.29，P＝0.001）、红细胞沉降率（r＝0.26，P＝0.002）成显著正相关，提示IL-6、TNF-α水平升高与胰岛素抵抗密切相关[17]。

1.2.1 IL-6 与胰岛素抵抗 IL-6 可能通过以下作用机制促进胰岛素抵抗：① 通过Janus 激活蛋白激酶/信号传导子及转录激活子（Janus-activated protein kinase/signal transducer and activator of transcription，Jak/STAT）途径激活胰岛素信号通路的抑制剂（suppressor of cytokine signalling，SOCS），从而抑制胰岛素受体-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）的酪氨酸磷酸化；② 降低葡萄糖转运蛋白（glucose transporter 4，GLUT4）表达；③ 通过急性转化逆转录病毒/哺乳类雷帕霉素靶蛋白（acute transforming retrovirus thymoma/mammalian target of rapamycin，Akt/mTOR）途径使IRS-1 的丝氨酸磷酸化，导致细胞产生胰岛素抵抗和胰岛素信号传导受损；④ 降低脂肪细胞胰岛素敏感性脂肪因子——脂联素的表达[18]。

1.2.2 TNF-α与胰岛素抵抗 TNF-α可能通过以下作用机制促进胰岛素抵抗：① 诱导合成SOCS；② 降低IRS-1 和GLUT4 的表达；③ 刺激脂肪组织脂解，并增加游离脂肪酸的浓度，从而抑制胰岛素的细胞作用；④ 降低脂联素的循环水平；⑤以肌肉为代价增加脂肪量，从而促进胰岛素抵抗的发展[14]。

1.3 治疗RA 相关药物对血糖的影响及机制

治疗RA 药物主要包括以下几类：激素、DMARDs、非甾体抗炎药、生物靶向制剂、植物药，其中激素、环孢素、他克莫司有升高血糖的作用；羟氯喹、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、TNF-α抑制剂、IL-1 受体拮抗剂、IL-6 受体拮抗剂有降低血糖的作用。

1.3.1 药物升高血糖的作用机制 一项纳入41 例早期活动性RA 患者的随机、对照、单盲试验表明接受大剂量激素治疗1 周后，新发2 型糖尿病患者的人数从7% 增加到24%[19]。一项纳入3267 名RA 患者的关于他克莫司安全性和有效性的上市后监测研究显示：糖尿病是他克莫司常见的不良反应之一（1.5%）[20]。一项关于使用DMARDs 与风湿病患者新发糖尿病风险之间的相关性研究表明：环孢素的使用可增加RA 患者新发糖尿病风险（HR＝1.14，95%CI0.77～1.70）[21]。

激素导致高血糖的主要机制包括：诱导β细胞衰竭、减少外周组织摄取葡萄糖、增加胰岛素抵抗和糖异生以及抑制胰岛β细胞生成和分泌胰岛素[22]。他克莫司影响血糖的机制可能包括：与FKBP12（FK506-binding protein 12）及Ryanodine受体结合，阻断胰岛β细胞中的钙调磷酸酶，影响胰岛素合成、葡萄糖刺激的胰岛素分泌以及β细胞存活[23]。环孢素对胰岛细胞的影响较轻，它影响血糖的机制可能包括：减少胰岛素mRNA 表达；抑制胰岛素分泌；诱导胰岛素抵抗，从而损害β细胞功能[24-25]。

1.3.2 药物降低血糖的作用机制 来氟米特[26]、柳氮磺吡啶[26]、IL-6 受体拮抗剂（如托珠单抗）[27]和IL-1 受体拮抗剂（如anakinra）[28]可以改善RA患者的血糖；而生物制剂TNF-α抑制剂（如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普）[29-30]、甲氨蝶呤[31]及羟氯喹不仅可改善血糖，还可以减少2 型糖尿病的发病风险[32]。

上述药物影响血糖的机制各不相同：① 来氟米特、甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂通过增加组织对葡萄糖的摄取来降低血糖[33-34]；② 柳氮磺吡啶[35]、IL-6 受体拮抗剂[27]、IL-1 受体拮抗剂[28]通过改善胰岛素抵抗来降低血糖；③ 羟氯喹则是通过抑制胰岛素代谢、延长胰岛素作用时间、增加胰岛素敏感性、抑制肝脏糖异生来降低血糖[36-37]。

综合上述因素，RA 患者并发高血糖的风险增加，经常需要合用降糖药物，增加了患者的经济负担及联合用药的风险，而羟氯喹在上述降低血糖的DMARDs 中因其安全、价廉的特点，作为一种辅助药物可能有助于改善RA 联合糖尿病患者的血糖水平[38]，因此研究羟氯喹对RA 患者的血糖代谢调节作用具有重要意义。

2 羟氯喹的降糖作用及机制

2.1 羟氯喹对无糖尿病RA 患者血糖的影响

研究指出羟氯喹可导致无糖尿病RA 患者出现低血糖不良反应，但此类报道较少[39-40]。一项横断面研究表明，在非糖尿病RA 女性患者中，经校正传统心血管风险因素、疾病活动度及激素使用后，使用羟氯喹的患者空腹血糖低于未使用羟氯喹的患者（82.5 mg·dL－1vs86.6 mg·dL－1，P＝0.05）[41]。同时，一项涉及4905 例RA 患者的前瞻性多中心观察性研究表明：与未使用羟氯喹患者相比，使用羟氯喹患者糖尿病发生风险降低38%（HR＝0.62，95%CI0.42～0.92）；而使用羟氯喹超过4年的患者糖尿病发生风险降低77%（HR＝0.23，95%CI0.11～0.50）[42]。研究进一步显示，在RA 患者中，相比TNF-α拮抗剂与甲氨蝶呤，羟氯喹可显著降低新发糖尿病风险[43]，而且羟氯喹合用TNF-α拮抗剂后预防糖尿病效果增加（HR＝0.49，95%CI0.36～0.66）[21]。

2.2 羟氯喹对有糖尿病患者血糖的影响

羟氯喹同样可导致有糖尿病RA 患者出现低血糖不良反应，但此类报道较少[8]。冯乐恒等[44]研究显示，相比胰岛素联合甲氨蝶呤治疗RA 组，羟氯喹联合胰岛素、甲氨蝶呤治疗RA 组空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白、HOMA-IR 值显著下降，稳态模型胰岛素分泌指数（homeostasis model assessment of estimatedsteady-state beta cell function，HOMA-β）值显著升高。杭元星等[45]研究显示，相比二甲双胍联合甲氨蝶呤治疗RA 组，羟氯喹联合二甲双胍、甲氨蝶呤治疗RA 组空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白均显著降低，且呈现剂量依赖性。研究进一步显示，与甲氨蝶呤相比，羟氯喹可显著降低RA 患者糖化血红蛋白水平（－0.66%vs－0.11%，P＝0.041），且羟氯喹合用甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶后，降低糖化血红蛋白作用增强[46]。近年有多项研究表明，在难治性2 型糖尿病患者原有胰岛素或口服降糖药治疗方案中加用羟氯喹后，空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白均显著下降，表明羟氯喹具有作为三线药物治疗血糖控制不佳2 型糖尿病患者的潜力。综上，在使用胰岛素或口服降糖药基础上，合用羟氯喹可辅助降低RA 合并糖尿病患者的血糖水平[47-49]。

2.3 羟氯喹对使用/未使用激素患者血糖的影响

多项研究表明羟氯喹在使用/未使用激素RA患者中都表现出降低血糖、糖化血红蛋白，升高HOMA-β的作用，且羟氯喹在使用激素RA 患者中可显著降低空腹血糖，而在未使用激素RA 患者中可显著升高HOMA-β[41]（见表1）。这提示在RA 患者使用激素的同时加用羟氯喹，可能有助于减少激素所致高血糖的不良反应，但仍需进一步研究证实。

表1 羟氯喹对使用/未使用激素RA 患者血糖的影响Tab 1 Effect of hydroxychloroquine on blood glucose in RA patients with or without glucocorticoid

2.4 羟氯喹降血糖的作用机制

2.4.1 增加胰岛素水平 一项随机、双盲、对照试验[52]表明羟氯喹可以通过增加糖尿病前期患者的血清胰岛素水平来有效降低血糖水平。另有研究发现羟氯喹以浓度依赖方式增加糖尿病大鼠体内胰岛素浓度，降低血糖水平，其机制可能与羟氯喹抑制大鼠肝细胞胞浆胰岛素代谢酶从而减少胰岛素代谢有关[37，53]。由此可见，羟氯喹增加胰岛素水平可能与胰岛素代谢减少有关。

2.4.2 减少胰岛素抵抗

① 增加IRS-1 和Akt 的磷酸化：胰岛素可通过激活其受体的酪氨酸激酶活性，从而使包括IRS-1 在内的各种底物磷酸化；磷酸化的IRS-1与其他蛋白质相互作用，通过蛋白激酶B（Akt）的磷酸化触发胰岛素信号传导途径，从而刺激细胞生长、葡萄糖转运、糖异生、糖原合成和蛋白质合成。动物研究表明羟氯喹可显著增加高脂饮食大鼠肝组织中IRS-1 和Akt 的磷酸化[54]，因此，推测羟氯喹改善胰岛素抵抗可能与增加IRS-1 和Akt 的磷酸化有关。

② 增加脂联素水平：脂联素是一种表达丰富的脂肪因子，可以抑制肝脏糖异生；调节食物摄入量和能量消耗；刺激胰岛素分泌；刺激骨骼肌中的葡萄糖摄取。它通过结合脂联素受体1（AdipoR1）和脂联素受体2（AdipoR2）发挥胰岛素增敏作用。在肥胖相关的胰岛素抵抗中，脂联素和脂联素受体均被下调，而羟氯喹可升高肥胖和胰岛素抵抗的动物模型中下调的脂联素水平[55]。除此之外，一项随机、双盲、对照试验也发现羟氯喹可显著升高胰岛素抵抗的非糖尿病个体的脂联素水平[42]。因此，推测羟氯喹可能通过增加脂联素水平来改善胰岛素抵抗。

③ 降低IL-6、TNF-α水平：RA 患者中导致胰岛素抵抗的主要炎症因子是血清IL-6 和TNF-α[56]，而羟氯喹可降低多种炎性细胞因子的水平，包括单核细胞分泌的IL-1、IL-2、IL-6 和TNF-α[57]。因此，推测羟氯喹可以通过降低IL-6、TNF-α水平来改善胰岛素抵抗。

④ 调节内皮功能障碍和脂肪因子的平衡：除上述机制外，也有研究表明羟氯喹改善胰岛素抵抗的作用可能与调节内皮功能障碍和脂肪因子的平衡有关：与未使用羟氯喹高脂饮食小鼠相比，使用羟氯喹高脂饮食小鼠空腹血糖、HOMA-IR水平均显著下降（P＜0.05），其机制可能与羟氯喹降低高脂饮食小鼠的内皮黏附因子[包括可溶性E 选择素（sE-selectin）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）和可溶性血管细胞黏附分子-1（sVCAM-1）]在血清中的水平及脂肪细胞因子（包括瘦素、抵抗素、内脂素、脂蛋白-2）在血清和内脏脂肪组织中的水平有关[57]，但是具体机制尚需进一步研究确证。

3 结语

对糖尿病或非糖尿病RA 患者，羟氯喹都表现出改善血糖的作用，且表现出以下特点：① 对于RA 合并糖尿病患者，羟氯喹与胰岛素或口服降糖药合用可改善血糖控制；② 与甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂相比，羟氯喹可显著改善血糖，与甲氨蝶呤、TNF-α拮抗剂合用后降糖效果增加；③ 羟氯喹在使用/未使用激素RA 患者中均具有降低血糖及糖化血红蛋白水平的作用，提示在RA 患者使用激素的同时加用羟氯喹，可能有助于减少激素所致的高血糖不良反应。因此在没有禁忌证的情况下，推荐合并糖尿病或使用激素的RA 患者合用羟氯喹，以增加血糖代谢益处。