基于治疗药物监测的注射用美罗培南省集采和进口品种的临床应用实践分析

鲁虹，史群志，吴戈，刘芳群，毛艳梅（南华大学附属长沙中心医院药学部，长沙 410000）

2019年2月国务院办公厅组织印发《关于国家组织药品集中采购和使用试点》的通知，选择北京、天津、上海等11 市组织药品集中采购和使用试点。药品集中带量采购政策是对既往药品采购制度的重大变革，是国家探索完善药品集中采购机制和以市场为主导的药价形成的重要举措[1]。在降低价格的同时保证药品质量及疗效，才是真正意义上地做到质量优先。

2020年湖南省发布湘医保涵（2020）57 号《湖南省医疗保障局湖南省卫生健康委员会湖南省公共资源交易中心关于做好抗菌药物专项集中采购中标药品采购使用有关工作的通知》。2020年5月，本院大部分抗菌药物正式更换为省集采品种，其中特殊使用级抗菌药物碳青霉烯类注射用美罗培南，省集采的品种（厂家：重庆圣华曦药业股份有限公司，0.5 g/支）每支价格仅9.48元，与进口品种价格相差15 倍，其低廉的价格让临床医师怀疑其是否能达到进口品种的临床效果。两种制剂之间的临床可互换性应基于药学等效、生物等效和治疗等效[2]。本文就本院注射用美罗培南省集采和进口品种的血浆浓度监测情况进行统计分析，旨在为临床合理用药提供依据。

1 资料和方法

1.1 资料收集

从AutoLis 系统中调取 2019—2020年测定美罗培南血浆浓度的患者结果，所有患者均使用美罗培南 5 次以上，血浆浓度已达稳态浓度；在电子病历系统中查找患者的基本信息和用药信息，包括年龄、性别、感染部位、用药方案、用药起止时间和用药期间的肾功能情况。

1.2 试药与仪器

进口注射用美罗培南（厂家：住友制药有限公司）和省集采的注射用美罗培南（厂家：重庆圣华曦药业股份有限公司），规格均为 0.5 g/支。美罗培南对照品（中国食品药品检定研究院，含量：87%，批号：130506-201403），乙腈（色谱纯，Merck 公司），磷酸二氢钠（分析纯，广东省化学试剂工程技术研究开发中心）。

高效液相色谱仪 LC-20AT（日本岛津公司），H1850 高速离心机（湖南湘仪实验室仪器开发有限公司），Neofuge 15R 低温高速离心机（上海力申科学仪器有限公司）。

1.3 美罗培南血浆药物浓度测定方法

1.3.1 色谱条件 采用Diamond C18色谱柱（20 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈∶20 mmol·L－1磷酸二氢钠（9.5∶90.5），流速为 1.0 mL·min－1，检测波长为 298 nm，柱温为 25℃，进样量为20 μL。

1.3.2 对照溶液的配制 精密称取美罗培南对照品42.11 mg，置25 mL 棕色量瓶中，加甲醇溶解并定容，配制成1.465 mg·mL－1的储备液，于－40 ℃冰箱中保存备用。取空白人血浆180 μL，加入不同浓度的美罗培南对照溶液20 μL，分别配成不同质量浓度的美罗培南血浆样品（146.5、73.25、36.62、18.31、9.156、4.578、2.289、1.144、0.572、0.286、0.143 μg·mL－1）。

1.3.3 样品处理 取各浓度的血浆样品 200 μL，置于5 mL 离心管中，加入甲醇 200 μL，涡旋混匀2 min，4 ℃、13 000 r·min－1离心10 min，取上清液 300 μL 置于1.5 mL 离心管中，加入二氯甲烷 300 μL，涡旋混匀2 min，4℃、13 000 r·min－1离心5 min，取上清液 20 μL 进样分析。结果美罗培南的保留时间为（6.4±0.2）min，血浆内源性物质对样品的测定无干扰，峰形良好。

1.3.4 方法学验证 以峰面积（Y）为纵坐标，浓度（X，μg·mL－1）为横坐标进行线性回归，得回归方程：Y＝1.615×104X＋2.573×103，r＝0.9996。绝对回收率：低浓度在70.4%～78.6%，中、高浓度在84.7%～87.0%；相对回收率均在 90%以上，符合要求。日内精密度RSD为0.5%～2.7%，日间精密度RSD为1.6%～3.4%。稳定性：血浆标准样品放置在25℃时，4 h 内降解率未超过10%，血浆标准样品放置在 2～8℃时，8 h 内降解率未超过10%；血浆标准样品处理后放置在自动进样器中，2 h 内进样降解率约5%，3 h 时降解率约10%，血浆标准样品处理后放置在2～8℃时，4 h 内进样降解率未超过10%；经过一次冻融解冻，血浆标准样品无影响。该高效液相条件测定结果符合方法学验证的要求。

1.4 数据统计

本院肾功能肌酐值测定方法为酶促法，根据MDRD 简化公式[3]计算患者肾小球滤过率（eGFR），对用法用量相同的患者美罗培南血浆浓度监测结果进行统计分析；同时对肾内科用药方案均为 0.5 g q12 h，每周进行3 次血液透析患者的美罗培南血浆浓度监测结果进行统计分析，比较注射用美罗培南省集采和进口品种的血浆浓度是否有差异。

1.5 统计分析

应用SPSS 25 软件进行统计学分析。计量资料采用±s表示，两组数据采用Levene 方差齐性检验，采用t检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

回顾性分析2019年1月—2020年12月 入住本院，并使用注射用美罗培南进行治疗的患者340 例，其中男233 例，女107 例，根据使用药物是省集采或进口品种品种分组，两组的平均年龄和性别比例相近。一般临床资料见表1。

表1 患者人口学与一般临床资料Tab 1 Demographic and clinical datas of patients

2.2 血药浓度监测结果

2.2.1 肾功能正常患者用药方案为1.0 g q8 h 的美罗培南血浆谷浓度分析 注射用美罗培南（厂家：住友制药有限公司）药品说明书中提到肌酐清除率（CrCl）＜51 mL·min－1的患者需减少给药剂量。《桑德福抗微生物治疗指南》[4]中写明肾功能正常为CrCl＞90 mL·min－1，肾功能亢进是指CrCl＞130 mL·min－1[5]。因此，根据MDRD 简化公式计算患者 eGFR，eGFR＞50 mL/（min·1.73 m2）且用药方案为1.0 g q8 h 的患者例数共176 例，其中使用省集采注射用美罗培南的患者 107 例，使用进口注射用美罗培南的患者 69 例，按 eGFR 分为50～90，90～130 和＞130 mL/（min·1.73 m2）3 组，具体结果见表2。

表2 肾功能正常患者美罗培南(1.0 g q8 h)血浆谷浓度结果Tab 2 Plasma trough concentrations of meropenem in patients with normal renal function treated with 1.0 g q8 h

2.2.2 肾功能不全患者不同用药方案时血浆谷浓度 eGFR 小于50 mL/（min·1.73 m2）的患者例数共117 例，其中使用省集采注射用美罗培南的患者 55 例，使用进口注射用美罗培南的患者62例，根据注射用美罗培南（厂家：住友制药有限公司）药品说明书肾功能不全成人的剂量调整方案分成3 组，具体结果见表3。eGFR＜10 mL/（min·1.73 m2），用药方案为0.5 g qd 的省集采品种仅3 例，因此未纳入分析比较。

表3 肾功能不全患者美罗培南不同用药方案血浆谷浓度结果Tab 3 Plasma trough concentrations of meropenem in patients with renal insufficiency

2.2.3 血液透析患者相同给药方案时血药谷浓度 对使用方案均为 0.5 g q12 h，每周进行3 次血液透析患者的美罗培南血浆谷浓度监测结果进行统计分析，具体结果见表4。

表4 肾内科血液透析患者美罗培南血浆谷浓度结果Tab 4 Plasma trough concentrations of meropenem in hemodialysis patients in nephrology department

2.2.4 肾功能正常患者用药方案为1.0 g q8 h 的美罗培南血浆峰、谷浓度分析 同时测定美罗培南血浆峰、谷浓度，eGFR 大于100 mL/（min·1.73 m2），美罗培南用药方案均为 1.0 g q8 h 的患者共14 例，其中使用进口品种的9 例，使用省集采品种的5 例，具体结果见表5。

表5 肾功能正常患者美罗培南(1.0 g q8 h)血浆峰、谷浓度结果Tab 5 Plasma peak and trough concentrations of meropenem (1.0 g q8 h) in patients

2.2.5 eGFR 相同的不同年龄患者用药方案为1.0 g q8 h 的美罗培南血药谷浓度分析 根据年龄，将患者分为成年组（60 岁以下）和老年组（60 岁以上），因eGFR＜70 mL/（min·1.73 m2）的患者基本为老年人，因此对eGFR＞70 mL/（min·1.73 m2），用药方案均为 1.0 g q8 h 的成年患者和老年患者美罗培南血浆谷浓度结果进行统计分析，具体结果见表6。

表6 不同年龄患者美罗培南(1.0 g q8 h)血浆谷浓度结果Tab 6 Plasma through concentrations of meropenem in patients of different ages treated with 1.0 g q8 h

3 讨论

美罗培南是人工半合成的β-内酰胺类抗菌药物，属于碳青霉烯类，具有超广谱的抗菌活性，对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均具有良好的抗菌作用。由于美罗培南具有较强的组织穿透力，在体内分布广泛，临床上常用于多重耐药菌感染、重症感染及细菌性脑膜炎等的治疗。

仿制药一致性评价即为仿制药与原研药（参比制剂）的等效性评价，评价内容包括药学等效（PE）、生物等效（BE）和治疗等效（TE）[6]。本研究选取特殊使用级抗菌药物注射用美罗培南，对进口和省集采品种的血浆浓度进行分析。美罗培南血浆蛋白结合率较低，仅2%[7]，因此血浆总浓度和血浆游离浓度差别很小，可以用测总浓度代替测游离浓度。

由表2和表3可知，根据药品说明书推荐的用药方案及eGFR 分组，相同给药方案时每组患者进口品种和省集采品种的美罗培南血浆谷浓度差异均无统计学意义。eGFR＞50 mL/（min·1.73 m2）的患者给药方案为 1.0 g q8 h，当eGFR＞130 mL/（min·1.73 m2）时美罗培南血浆谷浓度平均值最低，eGFR 在90～130 mL/（min·1.73 m2）次之，eGFR 在50～90 mL/（min·1.73 m2）最高；用药方案为 0.5 g q8 h 时，eGFR 在10～25 mL/（min·1.73 m2）组的美罗培南血浆谷浓度平均值高于 eGFR 在26～50 mL/（min·1.73 m2）组；用药方案为 0.5 g q12 h 时，eGFR＜10 mL/（min·1.73 m2）组的美罗培南血浆谷浓度平均值高于eGFR在10～25 mL/（min·1.73 m2）组，可见eGFR是影响美罗培南血浆浓度的一个重要因素，是因为美罗培南主要通过肾小球滤过经肾脏排泄，54%～79%以原形从尿液排出，19%～27%以无活性的代谢物从粪便排出[7]。

肾内科尿毒症患者，每周常规进行3 次血液透析，注射用美罗培南用药方案均为 0.5 g q12 h的患者进口品种和省集采品种美罗培南血浆谷浓度平均值差异无统计学意义；eGFR＞100 mL/（min·1.73 m2），用药方案为1.0 g q8 h 的患者同一次给药前后分别测定美罗培南血浆峰浓度和谷浓度，血药浓度平均值进口品种和省集采品种均差异无统计学意义。

有研究指出，老年患者美罗培南药动学参数与健康受试者相比，半衰期、表观分布容积和清除率均有不同程度的改变，半衰期明显延长，清除率显著下降[8-9]。将eGFR＞70 mL/（min·1.73 m2），用药方案为1.0 g q8 h 的患者根据年龄分为成年组和老年组，每组患者进口品种和省集采品种美罗培南血浆谷浓度差异均无统计学意义，但当eGFR 相同时，老年组患者的美罗培南血浆谷浓度平均值均高于成年组患者。eGFR 在 70～90 mL/（min·1.73 m2）和90～130 mL/（min·1.73 m2）老年患者组的美罗培南血浆谷浓度平均值和成年患者组的美罗培南血浆谷浓度平均值差值较eGFR＞130 mL/（min·1.73 m2）的两组患者血药谷浓度平均值差值更大。

本研究通过分析使用相同给药方案的注射用美罗培南，相同人群进口品种和省集采品种的美罗培南血浆浓度差异均无统计学意义，因此，临床在使用省集采注射用美罗培南时，建议根据患者年龄、肾功能和感染情况按正常剂量使用，不能因其价格低廉，怀疑药品血药浓度比进口品种低，可能导致临床疗效欠佳而加大剂量使用，符合治疗药物监测指征时进行血药浓度监测，保证用药的安全有效。但本研究仍存在部分不足之处：如部分患者缺少药敏结果，无法根据血浆谷浓度判断PK/PD 达标率；部分分组患者例数偏少，且仅测定患者的血浆谷浓度，无法准确判断注射用美罗培南省集采品种在药动学上和进口品种一致，上述问题仍需进一步探究。