临床药师参与治疗1例纹带棒状杆菌致化脓性关节炎的药学实践

郭少波，储晓晓，汪晓娟*（.安徽省阜阳市人民医院药剂科，安徽 阜阳 36000；.安徽省阜阳市肿瘤医院药剂科，安徽 阜阳 36000）

纹带棒状杆菌属于革兰氏阳性棒状杆菌属，是一种常见于人类皮肤、鼻腔黏膜等浅表层的细菌，但当患者出现免疫下降或合并慢性病时，容易导致感染，属条件致病菌。虽然对于纹带棒状杆菌的关注不如白喉杆菌，但随着临床工作中对于它的报道日益增多，人们对于它的高耐药性也提高了警惕。它对除万古霉素、利奈唑胺等的其余药物均有很高的耐药性[1]。笔者参与1 例纹带棒状杆菌骨关节感染的治疗，与医师协同制订治疗方案，并在后续的治疗中对患者进行用药监护，多次调整用药方案，最终协助医师完成这例罕见病菌所致感染患者的治疗。

1 病例概况

患者，男，64 岁，身高178 cm，体质量75 kg，因“右大腿骨肿瘤假体置换术后2年伴溃疡1月”于2020年8月31日入院。患者1 个月前因右膝部后方形成包块在当地医院进行穿刺引流，之后穿刺点出现反复流液形成窦道，伴发热，经过对症治疗（具体用药方案不详）与局部换药后，体温平稳，但窦道不愈合，为求进一步治疗来本院就诊。既往史：2018年因右侧股骨远端内侧肿瘤行手术治疗，右髋关节及右膝关节行置换术；丙肝9年；脑梗病史5年。入院查体：体温（T）36.3℃，脉搏（P）68 次·min－1，呼吸频率（R）18 次·min－1，血压（BP）131/72 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa），神清，双肺未闻及哮鸣音，右大腿稍肿胀，压痛明显，右膝部后方见皮肤溃疡伴有窦道形成，有脓液流出。入院诊断：右大腿骨肿瘤假体置换术后感染，右髋关节置换术后，右膝关节置换术后，右大腿溃疡，慢性丙型病毒性肝炎。

2 主要治疗经过

患者入院后血常规正常，C-反应蛋白（CRP）12.03 mg·L－1↑，碱性磷酸酶（ALP）126.3 U·L－1↑，G 试验、结核菌素试验均阴性，双下肢DR 检查：右膝关节假体未见断裂，松动。入院当日取创口分泌物培养，予以头孢呋辛1.5 g q8 h 静脉滴注经验性治疗。9月1日，行清创手术，术中医师见窦道达到骨组织但未见骨组织破坏，取鲜活组织进行培养。9月4日患者窦道未见好转仍有液体流出，微生物室回报结果创口分泌物与组织细菌培养均为纹带棒状杆菌，临床药师会诊后建议予以万古霉素1 g q12 h 缓慢静脉滴注治疗，并建议再次进行穿刺液培养。9月8日，患者自诉在滴注完万古霉素后出现耳鸣、头晕、精神萎靡症状，临床药师考虑为万古霉素不良反应，遂建议停用，改用利奈唑胺0.6 g q12 h 静脉滴注。9月13日，患者窦道稍愈合，微生物回报穿刺液培养为纹带棒状杆菌，再次明确病原菌，临床药师考虑窦道较深，感染时间长，建议继续用药治疗。9月23日，查血常规：白细胞（WBC）2.84×109·L－1↓，中性粒细胞比率（N%）38%↓，血红蛋白（HGB）84 g·L－1↓，血小板（PLT）43×109·L－1↓，发生重度PLT 减少，考虑为利奈唑胺的不良反应。目前利奈唑胺已用15 d，感染情况已基本控制但窦道仍未完全愈合，医师考虑感染可能会反复，请临床药师再次会诊，临床药师考虑患者使用万古霉素、利奈唑胺均出现不良反应，建议使用利福平联合阿奇霉素（0.5 g首剂，0.25 g qd）继续治疗。9月27日，患者查血常规：WBC 5.36×109·L－1，N% 58%，HGB 130 g·L－1，PLT 210×109·L－1。10月4日，患者窦道口出现新鲜肉芽组织，且窦道口封闭，无液体流出，医师考虑患者病情基本稳定遂停药办理出院。患者于出院3 周后来本院门诊复查，恢复良好。患者感染病灶变化及后续病情追踪见图1。

图1 患者感染病灶变化

3 讨论

3.1 抗纹带棒状杆菌感染的治疗依据

纹带棒状杆菌属于人体皮肤表面正常定植菌群，在临床多被视为污染菌而忽视，由于其属于机会致病菌，对于一些有高危因素的患者易发生感染，如免疫缺陷、恶性肿瘤、慢性肾脏疾病、糖尿病等，另外植入外源性器械、颅脑手术、留置导管等侵袭性操作也可能导致其感染，并引起肺炎、腹膜炎、骨关节炎、脑膜炎、败血症等[2]，在临床上这种病原菌导致的感染常未引起重视。化脓性关节炎一般会引起关节疼痛及关节破环，与化脓性关节炎相关最常见的病原菌为金黄色葡萄球菌、阴性杆菌和链球菌，对于迟发性的感染病原菌可能为凝固酶阴性葡萄球菌、皮肤杆菌或肠球菌[3]。患者2年前行关节置换手术且发病时间较长，这种情况为纹带棒状杆菌关节感染的危险因素[4]。在使用万古霉素前分别取分泌物、引流液和鲜活组织进行细菌培养，3 次结果均为纹带棒状杆菌，根据患者实验室检查，病情体征综合判断确诊为纹带棒状杆菌所致的化脓性关节炎。

3.2 纹带棒状杆菌的治疗方案

纹带棒状杆菌对多数药物呈高度耐药性，特别是β-内酰胺类抗菌药物。Suh 等[5]从临床标本分离的67 株纹带棒状杆菌，其对青霉素、氨苄西林、左氧氟沙星、头孢噻肟的耐药率达90%，但对万古霉素、利奈唑胺、达托霉素和红霉素敏感。Wang 等[6]研究发现纹带棒状杆菌对头孢曲松、亚胺培南和环丙沙星呈高水平耐药，但对万古霉素敏感。目前对于纹带棒状杆菌的治疗缺乏指南及充分的循证学依据，同时由于美国临床实验室标准化协会（CLSI）尚无药敏标准，所以在国内无法提供相应的药敏试验作为用药依据，多数感染均只能经验性治疗。Molina 等[7]报告了1 例罕见纹带棒状杆菌败血症性关节炎患者经过4 周万古霉素静脉治疗和4 个月康复治疗最终好转。Kammoun 等[8]报道了1 例纹带棒状杆菌引起的脑膜炎患者使用万古霉素治疗好转。但并不是所有万古霉素治疗都有好的治疗效果，Zhang等[9]报道了1例纹带棒状杆菌引起的脑膜炎患者，使用万古霉素后最终死亡。在多数指南和共识中都把万古霉素作为抗革兰氏阳性菌感染的一线药物，万古霉素是大分子糖肽类药物，主要作用机制为抑制细菌细胞壁的合成，经过文献查阅并结合患者实际情况，临床药师最终建议予以万古霉素1 g q12 h 缓慢静脉滴注治疗，同时在治疗过程中积极监测其浓度，根据IDSA 指南，对于骨关节感染万古霉素谷浓度应达到15～20 mg·L－1，以保证疗效与减少肾毒性、耳毒性等不良反应的发生[10]。

3.3 治疗方案的优化调整

给予万古霉素4 d 后，患者自诉出现耳鸣，头晕及精神不振等症状，且主诉不能耐受，医师再次请临床药师会诊调整方案。研究显示万古霉素耳毒性与药物纯度及血药浓度有关[11]，在万古霉素用药第3日前监测谷浓度为15.63 mg·L－1，符合要求，所以考虑可能因药物纯度引起，胡昌勤[12]团队发现，国产万古霉素装量及纯度低于原研药（13%和2%），何效平等[13]研究发现国产万古霉素与原研药临床疗效相当，但不良反应发生率较高。利奈唑胺经常被作为万古霉素的替代治疗药物，其属于噁唑烷酮类药物，作用机制主要为与细菌50S 亚基的23S 核糖体RAN 上的位点结合，从而阻止细菌形成70S 起始复合物导致细菌繁殖受阻。利奈唑胺用量不受肾功能不全影响，组织穿透性较强，对于皮肤软组织或骨关节感染疗效较好。但随着药物暴露时间的增加，导致血液系统不良反应的发生率大大提高，以血小板下降为主[14]。本例患者属于老年人且合并慢性疾病，存在易诱导血小板下降的危险因素，使用利奈唑胺在用药过程中需严格监测血常规。经过上述分析，临床药师提供两种方案：① 万古霉素由国产药更改为原研药，用法用量不变，在用药期间继续监测血药浓度及患者不良反应；② 更改为利奈唑胺0.6 g q12 h，静脉滴注，并严密监测患者血常规。医师选择利奈唑胺替代治疗方案，并密切观察患者情况。

使用利奈唑胺15 d 后，患者病情明显好转，窦道较之前出现许多新鲜肉芽组织且基本无渗液，但患者血常规三系下降，PLT 出现重度下降，由入院的224×109·L－1下降为43×109·L－1↓，临床医师再次请临床药师会诊调整治疗方案，临床药师考虑为利奈唑胺蓄积导致的不良反应，建议先停用利奈唑胺。查阅文献后发现，纹带棒状杆菌对常用药物的耐药性较高，但达托霉素、利福平对其敏感性均在95%以上[15]；磷霉素对纹带棒状杆菌敏感率暂无文献报道，但Falagas 等[16]的综述表明磷霉素对耐药革兰氏阳性菌与耐药革兰氏阴性菌均有良好的抗菌活性，特别是与其他药物联合用药具有协同作用且有较高的临床治疗有效率，同时磷霉素在骨组织与皮肤软组织有较高的浓度，所以磷霉素与达托霉素都是备选治疗方案。但由于本院无达托霉素和磷霉素，若临采用药则可能耽误患者治疗，故优先考虑利福平。利福平作用机制为与依赖DNA 的RNA 多聚酶β亚单位结合，抑制细菌RNA 的合成，从而阻断RNA 转录过程使DNA和蛋白质的合成停止。利福平的耐药性是由于rpoB基因的突变引起，并发生在多种细菌中，包括结核分枝杆菌和多种细菌，所以在临床应用中为了有效降低利福平的耐药性产生，一般都选择联合用药[17]。为了选择合适的药物联合利福平，临床药师通过文献查阅发现红霉素、阿奇霉素对纹带棒状杆菌也保持50%的敏感率[18]，大环内酯类药物在体外药敏试验中虽低于细菌最低抑菌浓度（MIC），但其可抑制生物膜的主要成分藻酸盐的合成，减少生物膜中活菌数量，同时破坏生物膜使细菌恢复到浮游生物形态，有利于其他抗菌更好地发挥杀菌作用[19-20]。Romas 等[21]研究发现纹带棒状杆菌的生物膜不但能传播耐药性还能增加致病性，使细菌侵袭力更强。所以临床药师考虑大环内酯类中相对安全的阿奇霉素，利用阿奇霉素破坏细菌的细胞膜，再联合利福平用药也不易产生耐药性，并且阿奇霉素与利福平没有明显药物相互作用，不需要调整剂量。综上，临床药师建议给予利福平0.6 g qd ivgtt 联合阿奇霉素0.25 g（首剂0.5 g）qd ivgtt，并密切观察患者肝肾功能状况及窦道恢复请况。医师采纳建议，经过10 d 治疗后患者窦道完全闭合且无渗液，予以办理出院。患者为假体骨关节感染，根据指南[22]推荐静脉用药疗程4～6 周，考虑到此感染的易复发性，建议医师开具口服生物利用度高的利奈唑胺片剂让患者继续治疗2 周，但由于患者经济原因拒绝服用利奈唑胺片剂，只能嘱患者门诊积极复查。3 周后患者门诊复查伤口结痂，于2020年12月9日继续电话回访，患者病情恢复良好，无复发。

4 总结

本例患者确诊为膝关节置换术后的化脓性骨关节炎，多次细菌培养均为临床罕见的纹带棒状杆菌，初始使用万古霉素后由于患者出现耳毒性而停药，临床药师会诊后提出更换为原研万古霉素或更换为利奈唑胺。临床医师决定使用利奈唑胺，用药15 d 后患者出现严重PLT 减少症，药师评估为利奈唑胺不良反应，再次更改治疗方案为利福平联合阿奇霉素治疗，最终患者窦道口出现新鲜肉芽组织，且PLT 恢复正常。临床药师在参与临床治疗过程中，为医师提供合理的治疗方案，但也不能忽视药物所带来的不良反应，预见并及时告知医师可能出现的不良反应并协助共同解决，同时做好药学监护，以保证患者的合理安全用药。