大脑中动脉狭窄血管内治疗前后认知变化及其机制

余先锋，杨卫民，周 霞，尹文文，余 翔，孙中武

脑卒中具有高发病率、高病死率和高致残率的特点，75%以上患者都遗留有中度以上的神经功能缺损，尤其是认知功能障碍，严重影响患者的日常生活质量，已成为困扰全球的难题之一。 既往研究发现颈动脉严重狭窄与认知障碍相关，而认知功能改善是颈动脉治疗的重要结果指标，影响患者的幸福感和生活质量。大脑中动脉(middle cerebral artery, MCA)是颈内动脉的直接延续，为颈内动脉最粗大的分支，主要参与大脑颞叶、顶叶、基底核等脑区供血，当血管狭窄或闭塞导致灌注不足时，可引起血管性认知功能下降。因此，建立有效的干预措施，预防因颅内血管狭窄而导致的认知功能下降具有重要临床意义。既往研究多关注在颈内动脉血管内治疗，而涉及大脑中动脉等颅内血管的干预研究仍较少，该研究拟通过对MCA狭窄患者进行血管内治疗，观察治疗前后患者认知功能的改善情况，并对可能机制进行初步探讨。

1 材料与方法

1.1 病例资料

选取2019年6月—2020年6月在安徽医科大学第一附属医院神经内科住院的MCA狭窄患者30例。按是否接受血管内治疗(支架置入术)分为治疗组和对照组(仅接受DSA检查)。纳入标准：① 患者年龄>18岁且<80岁；② 患者均为右利手；③ 单侧MCA M1段狭窄；④ 术后积极配合并完成随访；⑤ 临床及影像学资料完整。排除标准：① 影像学提示伴有颅内出血；② 患者合并有任何终末期疾病，估计预期寿命<1年；③ 曾经发生过同侧大脑半球中度或重度脑卒中；④ 无法配合完成影像学检查、图像不清晰或图像有伪影；⑤ 不能配合完成认知评估；⑥ 颅内动脉瘤或动静脉畸形；⑦ 对肝素、阿司匹林或氯吡格雷过敏；⑧ 失语或明显抑郁者。所有患者均知情同意，且该研究经安徽医科大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 方法

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神经心理学评估 所有患者术后于重症监护病房进行血流动力学和生命体征监测，收缩压维持在13.3 ～ 18.7 kPa之间。患者均术后继续服用阿司匹林和氯吡格雷≥3个月。分别于术前、术后3 d、术后3月由经验丰富的神经科医师独立进行完整的神经心理学检查，包括简易智能状态量表(mini-mental state examination, MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)、剑桥老年认知检查量表中文版(Cambridge cognitive examination Chinese version, CAMCOG-C)、语言流畅性测试、韦氏视觉复制(主要用于视觉记忆、视觉再现和图形重置)、数字广度测试以及汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)，全面评估患者总体认知、记忆力、注意力、视空间记忆、处理速度、执行功能和情绪。

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影像学检查 采用GE Revolution CT进行扫描，所有患者在入院前均行头颅CT、CT血管成像(CTA)、CT灌注成像(CTP)等影像学检查。平扫采用螺旋扫描，CTA、CTP采用螺旋扫描。动脉期扫描范围为主动脉弓至颅顶，静脉期及静脉晚期扫描范围为全脑。三期扫描间隔8 s，总扫描时间为21.4 s。将CTA、CTP原始数据分别以0.625、2.5 mm层厚进行重建后处理。

数字减影血管造影(digital subtraction angiography, DSA)在局麻和心电监护下, 用改良的Seldinger技术行股动脉穿刺、用5F动脉鞘, 将5F猪尾导管引入行主动脉弓造影, 进行接高压注射造影。在动脉中插入导管后，注射3 000～5 000 U肝素，防止血液凝固。根据主动脉弓分型, 选择单弯、猎人头或西蒙等导管, 在导丝引导下分别进入两侧颈总动脉、颈内动脉开口附近等处, 进行接高压注射造影剂。每次置管时分别获得正位、侧位和2个斜位投影。对可疑血管病变, 常规造影不能明确者, 增加多角度斜位造影, 使病变显示清楚。造影过程中由两位经验丰富的神经介入医师阅片。介入治疗由具有5年以上操作经验的神经内科医师进行，用改良的Seldinger技术行股动脉穿刺，行全脑血管造影。同时要求将导丝送入大脑中动脉M2段以上，以便达到更好的支撑效果。

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影像图形处理和评价指标 在后处理工作站(GE Advantage 4.7；GE Healthcare)上采用4D Perfusion软件对CTP图像进行后处理，按患者脑卒中缺血区域，选择感兴趣区，测量感兴趣区脑血流量(cerebral flow, CBF)、脑血容量(cerebral volume, CBV)、平均通过时间(mean transit time, MTT)，对MCA分布区伪彩图异常的层面进行测定分析，通过手动勾画选定层面的患侧感兴趣区，CT灌注软件自动生成感兴趣区和对侧镜像区CBF、CBV、MTT的绝对值。将狭窄侧参数值比对侧相对正常侧参数值，即获得各感兴趣区相对灌注参数值(rCBF、rCBV、rMTT)，于术后及术后3个月后复查CTP，比较CTP前后参数值，及脑灌注差异。复查时以rMTT下降，rCBF、rCBV升高，判定相应分布区脑灌注改善。

应用数字减影后CTA数据行头颈部血管分析及最大密度投影、三维成像等后处理，再经faststroke软件分别对CT各时相数据进行多时相CTA(multiphase CT angiography，mCTA)(图1)及应用4D Neuro DSA进行侧支循环动态观察(图2)。mCTA反映全脑侧支循环的充盈状态，总体而言，它整合普通CTA及DSA的优点，与灌注成像相比，可较好反映侧支循环状态。治疗组术前、术后和术后3个月随访均行CTA、CTP检查，对照组于术前和术后3个月随访行CTA、CTP检查。

图1 MCA狭窄患者治疗前后多模态CTAA：术前mCTA；B：术后mCTA；1：动脉期；2：静脉早期；3：静脉晚期

图2 MCA患者治疗前后mCTA(伪彩图)和DSA变化

目前DSA虽是评估侧支循环的金标准，但应结合多种影像技术综合评估，课题组使用了mCTA进行侧支循环的辅助评估。基于DSA的侧支循环代偿分级美国介入和治疗神经放射学会/介入放射学会(ASITN/SIR)血流分级系统将侧支循环分为5个等级：0级：没有侧支血流到缺血区域；1级：缓慢的侧支血流到缺血周边区域，伴持续的灌注缺陷；2级：快速的侧支血流到缺血周边区域，伴持续的灌注缺陷，仅有部分到缺血区域；3级：静脉晚期可见缓慢但是完全的血流到缺血区域；4级：通过逆行灌注，血流快速而完全地灌注到整个缺血区域。0～1级为侧支循环较差，2级为侧支循环中等，3～4级为侧支循环较好。侧支循环的开放主要分为3级，一级是Willis环，这一级也是最快、最主要的，当这一级不能满足颅内的血液供应时，以眼动脉和软脑膜吻合支为主的二级侧支循环也随之开放，增加血流灌注；而主要由新生血管形成的三级侧支循环，由于个体差异和临床症状不同，这个过程所需时间也不尽相同。

2 结果

2.1 一般资料

本研究最终纳入患者22例(3例术后脑梗死复发，5例患者因身体不适和疲惫未能完成随访而未入组)，均为汉族，右利手，其中治疗组10例，年龄44～62(54.20±5.79)岁，身体质量指数(body mass index，BMI)23.99±2.51，受教育年限(6.92±3.99)年；对照组12例，年龄38～66(52.92±7.04)岁，BMI 23.99±2.51，受教育年限(7.60±4.81)年。两组患者在年龄、教育程度、性别比及血管危险因素(吸烟、饮酒、高血压和糖尿病、心脏病)等方面没有显著差异。两组人口学资料差异无统计学意义。(表1)

表1 治疗组和对照组一般情况人口统计学信息比较

2.2 两组认知和情绪评估情况比较

两组患者的术前、术后3 d和随访期(术后3月)的MoCA、CAMCOG-C、MMSE、语言流畅性测试、韦氏视觉复制比较见表2。在治疗组中，与术前和术后相比，随访期MoCA中延时回忆和韦氏视觉复制量表C1均有改善，差异有统计学意义(

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<0.05)，且随访期得分高于对照组；但与术前相比，术后得分均有所降低；MoCA子项抽象治疗组和对照组在术前无显著差异，但随访期治疗组评分高于对照组(

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<0.05)；其他分项统计学差异无统计学意义。在数字广度顺记中，治疗组与术前相比，术后和随访期均改善，差异有统计学意义(

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<0.05)。此外，与术前相比，治疗组中术后MoCA总分，语言流畅性，CAMCOG-C中定向[(7.80±2.04)

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(7.10±2.03)]、思维[(4.00±1.70)

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(3.90±1.85)]，MMSE[(20.70±5.66)

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(20.60±5.06)]均有所下降，但差异无统计学意义。

表2 两组患者认知功能和情绪评估比较

2.3 两组影像学变化

治疗组术前侧支循环较差5例，中等1例，较好4例，术后再次评估为中等2例，较好8例；对照组侧支循环较差1例，中等3例，较好8例。治疗组和对照组CTP评估结果CBF、CBV、MTT、rCBF、rCBV和rMTT变化见表3。CTP显示术后灌注增加，MTT减少(

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<0.05)。治疗组术后3月随访时rMTT下降(

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<0.05)，rCBF、rCBV较术前有所升高，提示相应分布区脑灌注得以改善，而对照组术后3个月随访时则出现rMTT延长，rCBF、rCBV降低的情况，但差异无统计学意义。

表3 治疗组和对照组CTP比较

3 讨论

本研究通过对MCA狭窄患者进行血管内治疗和认知评估显示，治疗组患者术后3天MoCA量表在抽象、延时回忆、定向等分项以及MoCA总分，CAMCOG-C量表中定向、思维分项，语言流畅性测试，MMSE总分，数字广度测试和HAMA得分虽然较术前有不同程度的下降，但随访期各量表得分与术前相比，均有不同程度的改善。在对照组中，与术前相比，DSA术后患者MoCA量表注意部分、语言流畅性测试及MMSE得分同样有下降趋势，但差异无统计学意义，而在观察随访时，研究显示总体上随访期的大部分认知得分与术前相比，也有不同程度的改善。

2组患者与术前相比，术后认知功能均出现了不同程度的下降，且以治疗组下降尤为明显，其具体的机制尚不明确。推测其可能的原因有：①固有的麻醉方式和手术方式的影响，治疗组患者因治疗需要，一般为支架置入术或球囊扩张术为主，且手术方式为全麻，手术一般持续时间为2 ～ 3 h；而对照组患者仅在局麻下行DSA检查，而未做任何治疗处理，手术方式为局麻，手术一般持续时间为1 ～ 1.5 h。全麻主要是通过呼吸道吸入或肌肉、静脉注射麻醉药物进入体内，造成暂时性中枢神经系统抑制的一种麻醉手段，全麻可使反射抑制、肌肉松弛、疼痛消失及神志丧失，且会产生遗忘作用。由于手术时间的延长，麻醉药品的剂量也会随之增加，可能会对认知功能形成进一步的损害，这从一定程度上解释了2组患者术后3 d认知功能均出现下降，且以治疗组下降尤为明显的原因。但术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction,POCD)通常是自限性的，很少长期存在。② 尽管脑灌注不足可能是脑动脉狭窄患者认知功能损害的重要原因，当颅内外血管狭窄达到一定程度时，可引起血管相应供应区脑组织慢性缺血缺氧，使得认知功能相关脑区受损从而导致认知障碍，但是突然增加的血流灌注也并非对认知功能的恢复有益，Corriere et al观察到在没有栓塞或局灶性缺血证据的情况下，全脑灌注量增加，依然有19%新增术后认知缺陷的发生率，这可能与脑组织的高灌注损伤有关。因此，这种高灌注损伤可能和POCD共同引起了治疗组术后认知功能的下降。

尽管2组患者术后认知功能均有不同程度下降，但课题组注意到随访期治疗组患者认知功能显著改善。脑血流灌注的改善可能是治疗组患者认知功能改善的重要原因之一。CTP结果显示，与术前相比，治疗组术后及随访期rMTT均显著下降，rCBF、rCBV升高，提示脑血流灌注情况改善，而对照组则无明显变化，这可能与随访时间为3个月，脑血流灌注变化情况是一个慢性且复杂的过程有关，下一步将进行更加长期的随访观察，以探讨其可能机制。一项对1 015例健康老年人的研究结果显示，静止性梗死使痴呆的风险增加了一倍(风险比为2.26；95%置信区间为1.09至4.70)，并预示着神经心理测试表现更差，全脑认知功能下降，该研究结果佐证了脑血流的减低与认知功能之间的相关性。在永久性颈内动脉结扎的大鼠模型中，可以在不造成脑组织病理损害的情况下，造成慢性脑低灌注并显著减少脑血流量，故而术后大鼠在莫里斯水迷宫任务中表现出明显工作记忆受损，该研究进一步支持了脑血流量下降与认知能力下降密切相关。此外，治疗组患者术后认知功能的改善有其特定的认知区域而非全脑认知功能的变化，如在延时回忆、抽象、韦氏视觉复制和数字广度等方面得分显著提高，提示记忆、注意及视觉功能均有不同程度的改善，此可能与术后、随访期治疗组患者额颞叶和枕叶血流动力学明显恢复有关。

为了进一步探讨MCA术后患者认知功能改善的机制，课题组联合mCTA和DSA对患者的侧支循环进行了评估，结果显示术后随访期患者的侧支循环(以软脑膜内吻合为主)较术前和对照组明显改善。既往Kim et al研究认为mCTA和DSA评估侧支循环具有一致性，且mCTA提高了时间分辨率，可以准确地评估软脑膜动脉灌注的情况，临床操作也较DSA更加简单、快捷。侧支循环与认知功能之间的关系一直是研究的热点。良好的侧枝代偿使得狭窄或闭塞的大脑动脉原本灌注不足的情况有所改善，甚至恢复到正常，患者的预后通常也有明显改善。ESCAPE试验表明mCTA显示的侧支循环是影响临床预后的决定因素，可用于筛查满足血管内治疗的缺血性脑卒中患者，未来可能为临床医生争取治疗时间以及预测患者预后等方面做出重要贡献。

综上所述，尽管本研究样本量较少，且未比较左右MCA之间的差异，但课题组认为MCA狭窄血管内治疗有利于改善患者的认知功能，其机制可能是通过改善脑内侧支循环，增加脑部血液灌注，本研究结果尚需要更大规模的长期随访研究加以证实。