IL-6评估发热伴血小板减少综合征患者病情及预后研究

谢 然，陈礼文，张 浩，王 琴，黄程荣

发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome，SFTS)俗称“蜱虫病”，是一种由新型布尼亚病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome virus，SFTSV)感染所引起的传染性疾病，以发热伴血小板减少为主要临床表现，体温多在38 ℃以上，大多数患者有恶心、呕吐、腹泻、乏力、肌肉酸痛等表现，重症患者临床表现多样，最终可发展为多脏器功能衰竭而死亡。目前尚无特异性治疗方法。

SFTSV感染者体内可发生免疫功能紊乱，出现“炎症因子风暴”，进而导致组织器官的免疫损伤。而白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)作为一种多效能细胞因子，在炎症反应中起核心调节作用，已成为多种感染性疾病指导治疗、评估病情的重要指标。有研究发现，IL-6在SFTS中显著升高，且与病毒载量、疾病严重程度及预后不良相关。然而，关于IL-6能否用于临床评估SFTS患者病情严重程度及预后尚不清楚。该研究拟探讨SFTS患者血清IL-6与两者的关系，评估对两者的临床诊断价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集安徽医科大学第二附属医院2013年1月—2020年6月收治的105例确诊SFTS住院患者临床资料。其中男51例，女54例，年龄34～84岁，平均(63.08±11.07)岁。病例确诊依据需至少满足下列之一：① SFTSV核酸检测阳性；② 血清中分离到SFTSV；③ 血清SFTSV IgM抗体阳性，IgG抗体阳转或恢复期效价较急性期升高4倍以上。诊断未明确者予以排除。

1.2 研究方法

1.2.1

实验室检查指标 收集所有研究对象入院后的初次实验室检测指标，包括白细胞计数(white blood cell count，WBC)、中性粒细胞计数(neutrophil count,NC)、淋巴细胞计数(lymphocyte count,L)、单核细胞计数(monocyte count,M)、红细胞分布宽度(red blood cell distribution width,RDW)、血小板计数(blood platelet count,PLT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、白蛋白(albumin,ALB)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme,CKMB)、乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)、谷草线粒体同工酶(mitochondrial aspartate aminotransferase,mAST)、α-羟丁酸脱氢酶(α-hydroxybutyric dehydrogenase,HBDH)、血淀粉酶(amylase,AMY)、脂肪酶(lipase,LPS)、IL-6及降钙素原(procalcitonin,PCT)等。根据病情严重程度将患者分为轻症(51例)、重症(54例)两组。重症患者定义为死亡或出现以下临床症状:多脏器功能障碍、心力衰竭、呼吸衰竭、急性肾衰竭、横纹肌溶解、消化道出血、弥漫性血管内凝血、脑炎、中毒性脑病、休克、意识障碍或败血症。根据预后情况又将重症患者分为两组，一组为重症好转(27例)，一组为预后不良(27例，定义为死亡或病情危重放弃治疗)。

1.2.2

仪器与试剂 血常规检查采用SysmexXE-2100全自动分析仪；凝血功能采用STA Evolution型自动血凝分析仪；肝功能及心肌酶谱采用AU-5800全自动生化分析仪；IL-6和PCT采用罗氏Cobas E601电化学发光免疫分析仪。试剂均为原装试剂。

2 结果

2.1 一般资料比较

本研究共纳入105例研究对象，其中轻症51例(男性24例，47.1%)，重症54例(男性27例，50.0%)。两组间性别比例差异无统计学意义(

P

=0.763)，重症组年龄长于轻症组[(58.7±1.5)岁

vs

(67.3±1.4)岁，

P

<0.001]。重症组根据预后情况又可分为好转组(27例，其中男性13例)和预后不良组(27例，其中男性14例)，其性别比例差异无统计学意义(

P

=0.785)；预后不良组年龄亦长于好转组[65(54～70)岁

vs

72(65～80)岁，

P

=0.004]。

2.2 不同分组间实验室指标比较

分别对轻症组、重症组和重症好转组、预后不良组患者进行实验室指标分析比较。重症组L、PLT和ALB低于轻症组(均

P

<0.05)，IL-6、AST、CKMB、LDH、mAST、HBDH、AMY、LPS及PCT均高于轻症组(均

P

<0.05)；预后不良组IL-6、HBDH、LPS及PCT均高于重症好转组(均

P

<0.05)，其他指标差异无统计学意义(均

P

>0.05)。见表1、2。

表1 轻、重症组实验室指标分析[M(P25,P75)]

表2 重症好转、预后不良组实验室指标分析[M(P25,P75)]

2.3 不同分组IL-6水平比较

预后不良组患者的IL-6水平[177.00(127.50～469.95)pg/ml]明显高于重症好转组[58.00(41.00～96.00)pg/ml]和轻症组[38.00(19.00～54.00)pg/ml](均

P

<0.001)。见图1。

图1 轻症组、重症好转组、预后不良组血清IL-6水平比较与轻症组比较：***P<0.001；与重症好转组比较：###P<0.001

2.4 IL-6水平与各实验室指标的相关性

患者IL-6水平与实验室指标AST、CK、CKMB、LDH、HBDH、mAST、AMY、LPS和PCT呈正相关(

r

分别为0.355、0.280、0.253、0.348、0.325、0.409、0.212、0.291、0.513，均

P

<0.05)，与L、M、PLT和ALB呈负相关(

r

分别为-0.283、-0.221、-0.388、-0.325，均

P

<0.05)，而与其他指标无显著相关性。见表3。

表3 IL-6水平与各实验室指标相关性分析

2.5 IL-6与各指标对病情程度及预后的多因素Logistic回归分析

以SFTS患者轻、重症为分类标准，将年龄、IL-6和实验室指标(L、PLT、ALB、AST、CKMB、LDH、mAST、HBDH、AMY、LPS和PCT)引入二项多元Logistic 回归方程。结果显示IL-6(

OR

=1.054，95%

CI

:1.020～1.088)和LDH(

OR

=1.005，95%

CI

：1.000～1.010)是评估SFTS患者病情程度的独立预测因素(均

P

<0.05)，其他为非独立预测因素(均

P

>0.05)。以SFTS患者重症好转、预后不良为分类标准，将年龄、IL-6和实验室指标(HBDH、LPS和PCT)引入二项多元Logistic 回归方程。结果显示，年龄(

OR

=0.864，95%

CI

：0.753～0.991)和IL-6(

OR

=0.954，95%

CI

：0.926～0.982)是评估SFTS患者预后的独立预测因素(均

P

<0.05)，其他为非独立预测因素(均

P

>0.05)，见表4。

表4 SFTS患者病情程度及预后的多因素Logistic回归分析

2.6 ROC曲线分析IL-6 评估SFTS患者病情严重程度及预后的临床价值

ROC曲线分析结果显示，IL-6评估患者病情严重的曲线下面积为0.883(95%

CI

：0.805～0.938)，当IL-6为84 pg/ml时，敏感性和特异性分别为61.54%、98.04%；IL-6评估患者不良预后的曲线下面积为0.937(95%

CI

：0.833～0.986)，当IL-6为109 pg/ml时，敏感性和特异性分别为88.00%、88.89%。见图2。

图2 IL-6评估SFTS患者病情程度和预后的ROC曲线A：以轻症组为对照，重症组为病例组; B：以重症好转组为对照，预后不良为病例组

3 讨论

SFTS是一种在中国首次发现，并在东亚地区传播流行的病毒性传染病，患者主要表现为发热、白细胞及血小板计数减少，重症者可发生多器官功能衰竭、消化道出血、弥散性血管内凝血、横纹肌溶解、中毒性脑病甚至休克等症状。其平均病死率为5.3%，而重症患者病死率最高可达25.0%。病理学研究表明，导致本病高病死率的机制是伴有细胞因子风暴的噬血细胞综合征、弥散性血管内凝血引起的凝血障碍和多器官衰竭。该病少见人传人现象，但有报道接触气溶胶或急性期患者血液、分泌物等可被传染。

SFTS的发病机制及传播途径尚未明确，但在重症和死亡患者体内存在多种炎症因子升高，提示炎症风暴可能与疾病发展及预后相关。近期有学者发现，SFTVS感染可以诱发线粒体DNA的氧化，激活BAK/BAX促使氧化形式的线粒体DNA向胞质内释放，从而激活NLRP3炎症小体，导致疾病相关的炎症反应。这为探索SFTSV感染的致病机制，进而指导临床治疗提供了新的思路。

IL-6是免疫系统针对感染及各种炎症反应产生的多效能细胞因子，在炎症性疾病中升高早于其他标志物，可通过诱导急性期蛋白、刺激造血和调控免疫反应来促进宿主防御，是炎症反应的重要介质。通过分析，发现IL-6水平在轻症、重症好转和预后不良三组逐渐升高，与研究结果一致；且与血小板数量及组织损伤指标具有相关性，提示IL-6可能具有预测SFTS病情程度及预后情况的能力。将研究对象分为轻、重症组，两组在IL-6、L、PLT、ALB、心肌酶谱、AMY、LPS和PCT表达水平间均有差异；分为重症好转、预后不良组，两组在IL-6与HBDH、LPS和PCT表达水平间亦存在差异。年龄是SFTS发病和死亡的重要危险因素，且本研究发现不同分组中年龄差异存在统计学意义，故将年龄、IL-6及其他差异有意义的指标纳入相应的多因素Logistic回归分析，发现IL-6均为独立预测因素。进一步运用ROC曲线评估IL-6对两者的预测价值，分析显示，IL-6评估SFTS患者病情严重和不良预后的曲线下面积分别为0.883、0.937，敏感性、特异性分别为61.54%、98.04%和88.00%、88.89%，表明IL-6可以作为评估SFTS病情程度及预后的潜在指标。

近年来，SFTS发病率逐渐上升，由于缺乏特异性药物及疫苗，临床病死率较高，已成为严重公共卫生事件，故寻找有效的预测指标尤为重要。本研究发现IL-6具有评估SFTS病情严重程度及预后的价值，对本病及早诊断、预防和对症支持治疗具有实际临床意义。