国产肠道病毒71 型疫苗上市后免疫效果、安全性、接种意愿及其免疫策略研究进展

汤华萍

有研究指出EV71 是导致手足口病死亡的主要原因,EV71 疫苗是用于预防EV71 感染所致的手足口病的有效手段,其由EV71 接种在人体的二倍体细胞经培养病毒、灭活、纯化后制成。EV71 疫苗能够杀死EV71,且同时保持其免疫原性,安全性可靠。EV71疫苗保护效能好,能够在一年中的2 个流行季中发挥免疫作用,在过往研究中严重不良反应较为罕见,因此EV71 疫苗一经上市便推广开来。一直以来多方对EV71 疫苗的免疫效果、安全性以及接种行为较为关注,为保证手足口病的防控力度,本文就疫苗上市后的各种问题加以综述。

1 EV71 疫苗免疫效果研究

近年来,手足口病的发病率呈现逐年上升趋势,重症手足口病病例随之增加［1］。多数情况下重症手足口病是由于EV71 感染所导致,因此接种EV71 疫苗能够预防重症手足口病［2］。EV71 疫苗的免疫效果受到多方关注。Hu 等［3］为了评估两剂EV71 疫苗接种后的免疫持久性,进行了为期五年的随访研究,作为Ⅲ期临床试验的扩展。在Hu 等［3］研究中在Ⅲ期临床试验中随机接种2 剂量EV71 疫苗(106 名疫苗接种)或安慰剂(105 名安慰剂接种),并在第一次接种后64 个月进一步观察。采集211 名受试者血液样本,发现疫苗接种者在接种EV71 疫苗第5 年血清阳性率维持94.34%,几何平均滴度为141.42。而安慰剂接种者在接种第5 年血清阳性率仅为71.43%,几何平均滴度为71.83。虽然两组抗体有所增加,但疫苗接种者血清阳性率、几何平均滴度显著高于安慰剂受试者,且在首次接种EV71疫苗5 年内依然具有良好的免疫持久性,研究证实EV71 疫苗的免疫效果以及免疫持久性。吕华坤等［4］分析接种EV71 疫苗后抗体在不同时间点的变化,其团队在江苏省3 个地区展开Ⅲ期临床试验,发现受试者在首次接种10 d 后抗体阳性率最高,接种后抗体阳性率呈下降趋势,抗体阳性率以及抗体几何平均滴度始终高于安慰剂组,差异有统计学意义(P＜0.05)。临床中诸多研究证实EV71 疫苗免疫效果持久,且在接种后能够迅速产生抗体,接种后免疫球蛋白M(IgM)抗体随时间增加而下降,因此有研究显示在接种20～30 d 抗体阳性率减少。为保证EV71 疫苗持续免疫效果,需进行2 次接种。

2 EV71 疫苗安全性研究

常见疫苗接种一般反应主要为发热、注射部位红肿、硬结等,以上反应对患儿健康并无较大威胁,若引起组织器官以及功能损伤等严重反应则可能危及患儿生命。虽然EV71 疫苗在上市前进行了一系列临床试验,但疫苗接种的安全性一向是社会关注的问题,因此需进行持续性的检测,进一步保证EV71 疫苗可靠性［5］。2016 年5 月EV71 疫苗在广西地区投入使用,杜进发等［6］就上市后2 年内的EV71 疫苗接种异常反应进行分析,在2 年内报告预防接种不良反应(AEFI)102 起,其中绝大多数为发热、呕吐以及哭闹等一般反应52.94%(54/102),其次为皮疹过敏异常反应38.24%(39/102),偶合症占比较少8.82%(9/102),所有患儿经过对症治疗后均好转。从季节分布来看AEFI 在第二季度报告例数最多,其次为第三季度,第四季度AEFI 报告例数最少,AEFI 报告在季节分布上存在差异(P＜0.05)。第二季度AEFI 报告例数多的原因可能与季节气温有关,夏季气温高更容易引起一系列反应。张量智等［7］对成都地区EV71 疫苗的安全性进行监测,在2016～2017 年间成都市共报道133 例AEFI,发生率远低于全部疫苗不良反应,133 例AEFI 中发热报告例数最多,共报告96 例,过敏反应发生率较低,共13 例,异常反应共报告14 例,124 例患儿在接种EV71 疫苗1 d后报告AEFI,12 例患儿在接种EV71 疫苗1 d 后报告异常反应。可见持续性的监测是评估EV71 疫苗接种安全性的必要手段,在过往研究中疫苗不良反应主要为发热、局部红肿以及硬结等一般反应,异常反应发生率较低,表明该疫苗具有一定的安全性,1～2 岁幼儿为不良反应高发人群,第二季度报告AEFI 占比更高,且不良反应多于接种1 d 后发生,因此针对高发人群、高发季节应当在接种1 d 后加强安全监测［8］。

3 EV71 疫苗接种意愿研究

手足口病多发于学龄前儿童,该疾病对幼儿的身心发育有一定影响。由于手足口病现阶段并无特效药,以对症治疗为主。EV71 是导致手足口病重症、死亡的主要原因,因此积极预防疾病发生是维护患儿生命的必要手段［9］。研究表示自EV71 疫苗上市以来家长接种行为存在差异,林土养等［10］对家长疫苗接种意愿以及影响因素进行分析,其团队对214 名家长进行调查,71.96%家长愿意接种疫苗。家长接种意愿在职业、文化水平、居住地以及认知水平等方面存在差异性,林土养团队经过分析发现1 岁以下患儿家长接种疫苗意愿较低,农民、民工、中学文化水平、居住农村、月收入不足1000 元、对手足口病防治知识了解不足、对疫苗价格、安全性、有效性存有异议的家长更倾向于不接种EV71 疫苗。杨芳等［11］对北京某社区家长接种EV71 疫苗意愿展开调查,经研究发现184 名家长拒绝为儿童接种疫苗,在其研究中该社区家长文化程度以及收入差异不明显,因此文化水平以及收入并非疫苗接种意愿的影响因素,绝大多数家长因对EV71 疫苗的安全性以及接种后不良反应存在一定担忧而拒绝接种,拒绝接种原因第二位为质疑EV71 疫苗免疫效果,在杨芳等研究中家长拒绝接种EV71 疫苗的主要原因是对疫苗的不了解引起,可见在该社区存在EV71 疫苗接种宣传不到位现象。

4 对策

经分析研究,制定具体对策如下。见表1。

表1 EV71 疫苗接种对策

4.1 流行株转变的应对策略 随着EV71 疫苗的上市,EV71 阳性率随之下降,这将导致其他引发手足口病的病毒流行率提高,流行株将发生变化。在临床研究中并未证实EV71 疫苗的交叉保护作用,现阶段的EV71疫苗针对其他病毒的保护效果有限。一旦病毒发生变异、重组必将对EV71 疫苗的免疫效果带来挑战。在疫苗上市后疾控中心应当对病原谱、病毒抗原的变化进行持续性的监测,同时积极展开多价疫苗的研发,实施联合疫苗计划。现阶段已有多个研究所研发多价疫苗,通过建立不同动物模型研究出与单价疫苗免疫效果相当的多价疫苗。这一措施提高了手足口病疫苗的免疫强度以及经济效益。

4.2 婴幼儿的疫苗接种策略 在林土养等［10］研究中发现1 岁以下患儿家长接种疫苗意愿较低,且临床中在6 个月以下婴儿中缺乏相关研究,现阶段尚未明确疫苗对婴幼儿的安全性,为此多个地区不建议6 个月以下婴儿接种疫苗。但6 个月以下婴儿若感染EV71,其发展为重症或者死亡的几率与6 个月以上婴幼儿并无显著差异,且小月龄婴儿在感染后更容易发生严重并发症。因此应当针对婴幼儿EV71 疫苗接种的免疫效果以及安全性进行临床桥接试验。此外在EV71 疫苗接种指南中针对5 周岁以下、6 个月以上婴幼儿推荐2 次接种,随着接种计划的不断推进EV71 毒株必然减少,野生毒株刺激作用退减,抗体维持水平下降,应当考虑增强免疫。

4.3 提高接种意愿策略 家长接种意愿关系到EV71疫苗接种工作的开展,为预防EV71 引起的手足口病,应当采取有效措施提高接种意愿。社区卫生机构需对管辖范围内小区加强宣传力度,尤其在流行季节需通过张贴宣传标语、告示栏张贴海报等方式普及手足口病、EV71 疫苗相关知识。拓展宣传途径,将疾病、疫苗宣传途径向网络平台倾斜,增加微信、微博等信息途径宣传量。将偏远地区、流动人员、低收入家庭、低学历家庭等列为宣传重点,加强知识普及,为其解释手足口病危害,EV71 疫苗接种的必要性、安全性以及有效性,提高认知,增加对疫苗接种的接受程度。

5 讨论

自疫苗上市以后,临床诸多研究证实其免疫效果以及安全性,对于EV71 疫苗控制EV71 引起的手足口病持肯定态度。绝大多数重症、死亡病例与EV71 有关,EV71 疫苗显著降低了重症、死亡病例,维护患儿生命安全。因此应当对EV71 疫苗接种计划制定有效策略,提高疫苗接种率,加强手足口病防控。EV71 疫苗的免疫效果可能会受病原体进化及重组所影响,疾控中心应当监测病毒遗传进化,疾病流行趋势以及抗原变异,积极应对流行株的改变。此外幼儿阶段接种疫苗种类较多,疾控中心还应当监测疫苗安全性,在接种其他疫苗的同时确保EV71 疫苗的免疫效果以及安全性,同时结合疫苗上市后的接种现状制定免疫策略,对家长普及疫苗接种的重要性扩大疫苗接种范围。