2型糖尿病患者血清1，5－脱水葡萄糖醇与尿微量清蛋白的相关性

谢玮，宋卫华，赵枰（南通大学第二附属医院＆南通市第一人民医院检验科，江苏南通 226001）

糖尿病是一种以高血糖为临床表现的内分泌疾病［1］，多数患者对自己病情不够重视，长期处于慢性或间歇性高血糖状态，易出现心脑血管疾病、肾病等糖尿病并发症或合并症。微血管损伤是糖尿病肾病的早期事件［2］，如果在尿微量清蛋白出现轻度异常时采取预防措施，轻度损伤大多可逆转，血管损伤可延缓。但目前早期检测、干预不足，多数出现微量清蛋白尿的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者在随后的5 至10 年进展为大量蛋白尿、肾功能衰竭。因此，对糖尿病患者是否发生微量清蛋白尿进行检测和早期干预非常必要。研究显示，血清1，5－脱水葡萄糖醇（1，5-Anhydroglucitol，1，5-AG）可反映3～7 d 的血糖变化［3］，在血液中浓度相对稳定［4］。当血糖水平高于肾糖阈时，1，5-AG 可被葡萄糖竞争性抑制，导致血液中1，5-AG水平下降。因此，瞬时血糖增高可造成1，5-AG的排出量增加，1，5-AG水平下降，反映短期内血糖漂移的幅度，对餐后血糖波动尤为敏感，可用于糖尿病患者的临床监测［5］。本研究通过测定糖化血红蛋白（HbA1c）水平控制良好与否的T2DM患者血清1，5-AG水平，比较尿微量清蛋白／肌酐比值（microalbuminuria／creatinine ratio，ACR）正常、异常组患者血清1，5-AG 水平变化，探讨T2DM 患者血清1，5-AG水平与ACR是否具有相关性。

1 材料与方法

1.1 研究对象 2019 年南通市第一人民医院T2DM患者138例，男72 例，女66 例，年龄21～87岁，平均59岁。入选患者均符合《中国2型糖尿病防治指南（2017）版》的T2DM 诊断标准。排除标准：慢性肾病、肾病综合征、血肌酐异常增高、贫血及糖尿病急性并发症。

1.2 标本采集与处理 采集研究对象清晨空腹静脉血3 mL、2 mL 于促凝管、EDTA-K2抗凝管中，前者300×g离心10 min，用于血糖检测，后者用于HbA1c检测；留取研究对象晨尿10 mL，用于尿微量清蛋白、肌酐测定。

1.3 主要仪器与试剂 奥林帕斯AU5800 全自动生化分析仪；Bio-Rad D10 糖化血红蛋白分析仪及其配套试剂（Bio-Rad公司）；肌酐、葡萄糖试剂（蓝怡科技公司）；1，5-AG 试剂（日本协和医药株式会社）；尿微量清蛋白试剂（宁波瑞源生物公司）。

1.4 指标检测 采用高效液相色谱法检测HbA1c，酶法检测肌酐，已糖激酶法检测葡萄糖，酶法检测1，5-AG，免疫比浊法尿检测微量清蛋白。所有指标室内质控均在控。

1.5 统计学分析 用SPSS13.0统计软件进行。首先用Kolmogorov-SmirnovZ检验进行正态性检验，呈正态分布的资料用表示，两组间比较采用两独立样本的t检验进行分析，简单相关采用Pearson相关进行分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

将HbA1c≤7.0%作为糖尿病患者的控制目标，分为HbA1c≤7.0%组和HbA1c＞7.0%组，每组患者按ACR分为ACR异常组（比值≥29 mg／g）与ACR正常组（比值＜29 mg／g），对1，5-AG、HbA1c、空腹血糖进行比较分析和相关性分析，结果见表1。

表1 ACR正常组、异常组血清1，5-AG、HbA1c和空腹血糖的比较

在HbA1c≤7%组中，ACR异常组血清1，5-AG水平低于ACR 正常组，差异有统计学意义（P＜0.01）；ACR异常组空腹血糖高于ACR 正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）；ACR异常组和ACR 正常组HbA1c差异无统计学意义（P＞0.05）。Pearson相关性分析显示：血清1，5-AG 与ACR 呈负相关（r＝－0.408，P＜0.01），与空腹血糖呈负相关（r＝－0.280，P＜0.05），与HbA1c 无相关性（P＞0.05）；HbA1c与ACR无相关性（P＞0.05）。

在HbA1c＞7%组中，ACR正常组血清1，5-AG、HbA1c及空腹血糖与ACR 异常组比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。Pearson 相关性分析显示：血清1，5-AG、HbA1c 与ACR 均无相关性（P＞0.05）；血清1，5-AG 与空腹血糖、HbA1c 均呈负相关（r分别为－0.521、－0.301，P均＜0.01）。

3 讨论

糖尿病是以高血糖为主要临床表现，慢性持续高血糖和血糖波动对糖尿病患者的组织器官损害尤为严重。血糖监测是糖尿病治疗过程中的重要事件，自我或动态血糖监测仅能反映即刻血糖，糖化清蛋白（反映2～3 周）和HbA1c（反映2～3 个月）是评估一段时间血糖水平的指标，有可能存在高血糖的“检测盲区”。动态血糖监测系统因持续性差等原因多用于临床研究，不易普及。有学者指出，T2DM 患者在HbA1c 水平控制理想（≤7.0%）的状态下，亦可能由于血糖异常波动增加发生慢性并发症的风险［6-7］。餐后及应急情况下血糖异常波动与糖尿病早期微血管损伤等密切相关［8］。随着对血糖波动的研究及监测指标的探索，有学者提出1，5-AG是反映血糖波动和餐后血糖异常增高的一项独特指标［9］。1，5-AG 在体内代谢极其稳定，摄入量与尿中排泄量相对恒定使血液中1，5-AG浓度保持稳定，只有当血糖高于肾糖阈时，原尿中的葡萄糖竞争性抑制肾小管对1，5-AG 重吸收，造成1，5-AG排泄量增大，血液中1，5-AG 水平下降，可反映短期内的血糖波动幅度和控制情况，提示糖尿病相关的微血管病变［10-11］。

本研究结果显示：HbA1c≤7%时ACR 异常组血清1，5-AG 水平低于正常组，血清1，5-AG 与ACR、空腹血糖呈负相关；而HbA1c＞7.0%时，血清1，5-AG 与空腹血糖、HbA1c 均呈负相关。2014 年美国糖尿病协会糖尿病诊治指南建议T2DM 患者应该每年评估尿清蛋白排泄率，临床上在评估尿清蛋白排泄率进行尿微量清蛋白检测时，建议结合病程考虑联合检测血清1，5-AG 水平。低水平的1，5-AG 与微量清蛋白尿相关可能是通过Akt／NF-κB途径，1，5-AG可抑制炎症性细胞因子的释放和诱导型一氧化氮合酶的表达，而波动性的高血糖不仅降低了1，5-AG 水平，而且增加了诱导型一氧化氮合酶的表达，生成具有细胞毒性的超氧化物，影响细胞的凋亡，导致血管损伤，另一方面，增加了诱生型一氧化氮合酶高水平的诱生型一氧化氮合酶加剧了微血管内皮细胞功能的损伤，导致尿微量清蛋白的发生。1，5-AG导致的Akt／NF-κB 途径的炎症反应在微量清蛋白尿中发挥着重要作用［12-13］。

1，5-AG与HbA1c也有很好的相关性，能灵敏地反映糖尿病患者3～7 d的血糖控制情况，也能灵敏地反映患者空腹血糖控制情况［14］，尤其是日常血糖的异常漂移，如反应性的急性高血糖期，可作为短期血糖波动程度表现和餐后血糖漂移监测的标志物，弥补HbA1c不能反映血糖波动的不足，在血糖监测方面有潜在的临床应用价值。T2DM 患者在血糖控制良好（HbA1c≤7.0%）的情况下，亦可能存在血糖异常波动，血清1，5-AG 水平与血糖波动和微量清蛋白尿相关。因此，建议利用1，5-AG来评估短期内血糖波动的程度，早期筛查微量清蛋白尿，延缓糖尿病慢性肾脏疾病的进展。