氯雷他定联合左西替利嗪治疗儿童慢性难治性荨麻疹疗效及对血清IgE IFN-γ水平的影响

廖雪丽， 朱灿阳， 麦碧薇， 黄冬男

(海南省妇女儿童医学中心， 海南 海口 570100)

(chronic urticaria，CU)是荨麻疹的种类之一，病情迁延反复发生，病程通常达六周以上，有的甚至超过五年，其发病率为0.5%～1%，虽极少危及到患者生命安全，但对其日常生活、学习、工作、心理等极易造成极大不适感[1]。儿童慢性难治性荨麻疹(chronic refractory urticaria，CRU)属于难治性变态反应性疾病，由于病因不明，且患儿肝肾功能、消化系统、血液系统等尚未发育完全，用药需更加慎重，目前临床上尚无具体推荐的加量剂量或特效药[2]。左西替利嗪是西替利嗪的异构体，是非镇静类的新型抗组胺药，具有起效迅速、疗效优、拮抗H1受体作用较强等特点，已常用于临床治疗过敏性疾病中[3]。氯雷他定作为H1受体的阻断剂，具有对外周H1受体更高的选择性特点，具有起效快、抗组胺作用时间长、止痒作用较强等特点，临床上主要用于治疗过敏性鼻炎、过敏性皮肤病等。为探索最佳治疗方案，本研究中将氯雷他定与左西替利嗪进行联合对CRU患儿进行治疗，探究其临床疗效及对血清IgE,IFN-γ水平的影响，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2018年1月至2021年1月于我院治疗的儿童CRU患儿151例为观察对象。纳入标准：①临床症状符合CU诊断标准，即产生红色斑状肿块，存在风团且有仿佛发作的症状，可能还伴有瘙痒症状，病程≥6周，频率≥2次/周；②年龄2～12周岁；③常规抗组胺药治疗效果不佳者；④患儿家属对研究涉及相关治疗寄可能产生的影响清楚并同意患儿接收治疗，取得了其知情同意意见书。排除标准：①患儿伴有较为严重的肝肾功能障碍；②伴有自身免疫性疾病、恶性肿瘤、慢性感染、糖尿病受试者；③长期服用类固醇药物、非甾体抗炎药、镇静剂、抗组胺药及糖皮质激素等药物者；④患儿合并有接触性荨麻疹、物理性荨麻疹等、胆碱能性荨麻疹等其他类型的荨麻疹疾病；⑤对本研究使用药物及其衍生物过敏或不耐受者。采用随机数字表简单随机分组法将入选患儿分为单药组75例和联合组76例，两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2方法： 单药组患儿给予口服左西替利嗪口服液(北京韩美药品有限公司，国药准字H20093320)治疗，剂量为2.5mg(2-5岁)或5mg(6-12岁)，1次/d，连续服用6周。联合组患儿每日晨服左西替利嗪口服液，剂量同单药组，连续服用3周，同时每晚口服氯雷他定片(拜耳医药(上海)有限公司，国药准字H10970410)，剂量为2.5mg(体重≤30kg)或5mg(体重>30kg)，1次/d，连续服用6周。

1.3观察指标：①临床疗效评定[4]：结合临床症状及症状积分减分率制定，症状积分减分率n=[(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分]×100%，其中治愈：临床症状完全消失，且n≥90%；显效：皮疹基本消失，瘙痒和风团偶有发生但已无影响，且60%≤n<90%；有效：临床症状好转，且20%≤n<59%；无效：临床症状无明显缓解甚至恶化，且n<20%。②临床症状评分：荨麻疹症状主要包括瘙痒、红晕直径、风团数目、风团水肿程度和发作持续时间共5个方面[5]，采用4级评分法，其中瘙痒分无瘙痒、轻微瘙痒(不影响生活)、中度瘙痒(可忍受)、严重瘙痒(不能忍受)共4个等级，分别记0分、1分、2分、3分；红晕直径分：无红晕、红晕直径<1cm、红晕直径1～2.5cm、红晕直径>2.5cm共4个等级，分别记0分、1分、2分、3分；风团数目分：风团数≤10个、风团数11～25个、风团数>25个共4个等级，分别记0分、1分、2分、3分；风团水肿程度分：无水肿、轻微水肿(稍微隆起皮面)、中度水肿(隆起皮面)、严重水肿(显隆起皮面)>20个共4个等级，分别记0分、1分、2分、3分；发作持续时间分：0、<1h、1～12h、>12h共4个等级，分别记0分、1分、2分、3分。总积分越低表明恢复越好。③T淋巴细胞亚群指标：治疗前后在患儿空腹状态下取静脉血3mL，分离血清后用CytoFLEX流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值；④外周血IgE和细胞因子水平：分别于治疗前后选择清晨抽取患儿静脉血，检测血清免疫球蛋白E(IgE)和白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-13(IL-13)和干扰素-γ(IFN-γ)水平，均采用ELISA法检测，其中IgE和IFN-γ试剂盒分别购自上海蔚霆生物试剂有限公司和广东体必康生物科技有限公司，IL-4、IL-13试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司，均严格按说明书操作。⑤记录治疗期间两组患儿不良反应发生情况。

2 结 果

2.1两组患儿临床疗效比较：治疗后，联合组患儿总有效率为93.42%，显著高于单药组总有效率81.33%(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿临床疗效比较n(%)

2.2两组患儿临床症状评分比较：治疗后，两组患儿临床各症状评分及总分均较治疗前降低，且联合组降低幅度大于单药组，差值均有显著性(P<0.05)。见表3。

表3 组患儿临床症状评分比较分)

2.3两组患儿T淋巴细胞亚群指标比较：治疗后，两组CD3+和CD8+水平均较治疗前升高，联合组升高幅度大于单药组，差值比较均有显著性(P<0.05)；CD4+和CD4+/CD8+比值均较治疗前降低，联合组降低幅度大于单药组，差值比较均有显著性(P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿T淋巴细胞亚群指标比较

2.4两组血清IgE、细胞因子水平比较：治疗后，两组IgE、IL-4和IL-13水平较治疗前降低，联合组降低幅度大于单药组，差值比较均有显著性(P<0.05)；IFN-γ水平较治疗前升高，联合组升高幅度大于单药组，差值比较有显著性(P<0.05)。见表5。

表5 两组患儿血清炎症因子相关指标比较

2.5两组患儿不良反应发生情况比较：治疗期间，联合组患儿不良反应总发生率为9.21%，单药组患儿为14.67%，两组不良反应率差异比较无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 两组患者出现不良反应情况比较n(%)

3 讨 论

过敏原尘螨、花粉、粉尘等侵入机体后引发机体产生IgE抗体，作用于肥大细胞，当机体再次被侵入时，过敏原能够通过和存在于肥大细胞表面的IgE抗体进行迅速结合，促使肥大细胞产生脱颗粒同时还能使其释放组胺、白三烯等细胞介质，进而使平滑肌产生收缩及痉挛现象，促使毛细血管扩张活动，促进血管的通透性及腺体分泌，进而引发一系列如风团、血管性水肿、呼吸急促等症状[6]。

本研究中将氯雷他定与左西替利嗪进行结合对儿童CRU进行治疗，结果发现，两药联用后的临床疗效要显著高于单用左西替利嗪口服液，患儿临床病症反应改善明显且用药安全性更高，患儿产生不良反应的风险较低，表明两药联用治疗儿童CRU，可明显改善患儿临床症状且疗效更佳，安全可行。抗组胺药是一种H1受体拮抗剂，能够竞争性的与H1受体进行结合从而产生拮抗组胺的效果，左西替利嗪属于抗组胺的第三代产物，作为非镇静类抗组胺药，属于西替利嗪中的活性成分，其代谢过程能够不经过肝脏排出体外，对人体伤害较小，不能通过血脑屏障，对中枢神经系统没有抑制作用，为学龄期儿童及其家长更易接受。左西替利嗪除了可较强的拮抗H1受体外，还可抑制肥大细胞的脱颗粒反应，进而控制或缓解患儿临床症状。但西替利嗪仅作用于由过敏原引起的相关症状，药物局限性较大，且本研究所涉及的对象比较特殊为儿童CRU患儿，长期单一用药不仅有增加不良反应发生的风险而降低患儿服药依从性，同时还可能产生一定的耐药性而影响整体治疗效果，与贵仁伍[7]等结论相似。为提升临床疗效，本研究将氯雷他定和左西替利嗪结合使用，氯雷他定是长效的第二代抗组胺药物，因其分子结构的特殊性对中枢亦无明显的抑制作用，本品起效快、安全性高、不良反应少且轻，抗组胺作用时间长，能够对肥大细胞释放细胞介质的功能产生抑制作用，有较强的止痒作用，同时其代谢产物仍具活性，对过敏反应引起的炎症亦有效果，在二代抗组胺药中疗效较突出。本研究联合用药时，分早晚服药可使服药时间相互交替，服药时间长短也不一致，可有效避免耐药现象的产生，且有研究报道左西替利嗪在早期治疗阶段效果较为明显，随着治疗时间的推进，其产生的效果逐渐稳定[8]，故在缩短左西替利嗪治疗时间的基础上相对延长氯雷他定的治疗时间，可有助于维持药效的显著性更好的发挥两药联用的协同作用，同时两药联用可相对降低患儿嗜睡、乏力等不良反应的发生，用药安全。

以往认为CU的发病机制主要与IgE介导的体液免疫相关，主要引起Ⅰ型变态反应，但有研究显示CU患者还存在细胞免疫功能抑制的情况，表明细胞免疫也参与其中[9]。此外，近年有研究证实CU患者体内存在T辅助细胞亚群(Th1/Th2)平衡失调，且以Th2反应为主，通过分泌Th2类细胞因子以刺激肥大细胞发生反应释放组胺，进而引发风团，而Th1和Th2细胞失衡则会导致机体发生炎症性反应[10]。Th1与Th2是相互调节又相互制约的关系，当两者处于动态平衡的状态时能够保证机体正常，稳定免疫功能，Ig-4和Ig-13由Th2细胞分泌，可间接调节IgE的合成促进炎症细胞浸润加剧炎症反应；IFN-γ由Th1细胞分泌，可促进CD4+细胞向Th1细胞转变的主要细胞因子，有双向免疫调节作用，可抑制Th2细胞分化生成IgE，从而抑制发生I型变态反应[11]。本研究结果发现，两组CD3+、CD8+、CD4+/CD8和IFN-γ水平均较治疗前显著升高，而CD4+、IgE、IL-4和IL-13水平较治疗前显著降低，表明联合用药能够对患儿体内免疫功能紊乱的情况良好改善，有利于病情恢复，与两药均可对肥大细胞产生抑制作用有关。

综上所述，氯雷他定联合左西替利嗪治疗儿童CRU，临床疗效显著，可改善患儿临床症状和体内免疫功能紊乱情况，用药安全，值得临床推广应用。本研究虽证实联合组治疗儿童CRU效果更佳，且相对安全，但本研究治疗时间相对较短，后期还需延长治疗时间、增加随访复发率等，以获取更全面的临床数据，为治疗儿童CRU的最佳方案提供更多参考依据。