结直肠神经内分泌癌的预后影响因素分析及生存列线图的构建

王怡君，赵孟阳，高天慧

(河南省人民医院肿瘤中心，河南 郑州 450003)

结直肠神经内分泌癌临床相对少见[1-2]，但随着近年来对该病认识水平的提高以及内镜技术的发展，该病的发病率呈逐年上升趋势[3]，因其缺乏特异性的临床表现，诊断往往依靠内镜下活检组织病理学检测，但其具有较强的侵袭性，患者确诊时往往已发生远处转移[4]。手术治疗仍是首选的治疗方案，患者预后较差[5-7]。因此，目前需要建立一个准确的预后模型，用以判断结直肠神经内分泌癌患者的生存预后。

列线图作为一个可视化的统计学预测模型，近年来被广泛应用于肿瘤患者的预后分析[8-10]。在本研究中，我们利用美国SEER数据库的结直肠神经内分泌癌病例数据，分析患者预后的相关因素。我们进一步基于生存分析的结果首次制作了结直肠神经内分泌癌患者的列线图，以更好预测患者的预后。

1 资料与方法

1.1 资料收集选取美国SEER数据库中2005年1月至2014年12月经病理明确诊断为结直肠神经内分泌癌的患者。排除标准：非病理确诊的，多源性肿瘤，肿瘤分期、大小、治疗方式等临床信息不完整，随访信息不完整。收集患者的临床病理资料(包括年龄、性别、种族、肿瘤大小、婚姻状态、肿瘤分期、分化程度及治疗方式)和随访资料。以肿瘤总体生存(overall survival，OS)、特异性生存(cause-specific survival，CSS)为主要结局指标进行分析。

2 结果

2.1 患者信息美国SEER数据库2005年1月至2014年12月共收集3 277例结直肠神经内分泌癌患者，其中2 059例患者被排除，1 218例被纳入此次研究，最终存活566例(46.5%)，余652例(53.5%)因各种原因死亡。1 218例患者的中位年龄61(18～95)岁，存活患者为58(19～94)岁，死亡患者为65(25～95)岁；肿瘤大小为40(1～440)mm，存活患者为25(1～440)mm，死亡患者为51(3～200)mm。随访中，中位生存时间为13(0～119)个月。结直肠神经内分泌癌患者的人口学信息及临床病理信息见表1。

表1 结直肠神经内分泌癌患者的人口学信息及临床病理信息

续表1

2.2 Kaplan-Meier生存分析和随机森林算法结果Kaplan-Meier生存分析显示，年龄、肿瘤大小、种族、性别、发病位置、分化程度、病理类型、分期、手术、放疗、化疗、肿瘤分布及婚姻状态均与OS、CSS相关，而且其平均不纯度减少值(MDG)相对较高，这些变量被纳入后续多因素Cox回归分析模型。见表2。

表2 结直肠神经内分泌癌患者预后影响因素的Kaplan-Meier生存分析和随机森林算法结果

2.3 多因素Cox回归分析结果多因素Cox回归分析显示，年龄、肿瘤大小、性别、分化程度、分期、手术、化疗、肿瘤分布及婚姻状态均为OS的独立预后因素，而肿瘤大小、性别、分化程度、分期、手术、化疗、肿瘤分布及婚姻状态为CSS的独立预后因素。见表3。

表3 结直肠神经内分泌癌患者预后影响因素的多因素Cox回归分析结果

2.4 列线图基于独立预后因素，构建了用于预测3、5 a OS、CSS的列线图，内部验证C-inex分别为 0.825 和0.835，校正曲线显示预测值与观察值具有良好的一致性。见图1。

图1 结直肠神经内分泌癌患者3、5 a OS、CSS列线图

3 讨论

结直肠神经内分泌癌在结直肠恶性肿瘤中相对少见，且具侵袭性，有很高的复发率和转移率[11]。由于其相对少见，临床特征和治疗策略仍存在较多难题。因此，识别预后因素以及建议一个新的分期系统用于预测结直肠神经内分泌癌患者的预后是非常必要的。近年来，列线图作为一种统计预测模型，被广泛用于识别预后因素以及预测肿瘤的总生存期[8-10]。多项证据表明，与现有的恶性肿瘤分期系统相比，列线图具有更好的预测准确性，因此被认为是新的标准[12-13]。在本研究中，我们结合经典的生存分析方法(Kaplan-Meier生存分析法和多因素Cox回归分析)和机器学习模型(随机森林)来确定结直肠神经内分泌癌患者的预后因素。

对来自美国SEER数据库的1 218例结直肠神经内分泌癌患者进行了分析。根据患者的人口统计学特征、肿瘤的特征和治疗，我们构建了包含9个预后因素的列线图:年龄、肿瘤大小、性别、分化程度、分期、手术、化疗、肿瘤分布及婚姻状态。然后，在预测结直肠神经内分泌癌患者的3、5 a OS、CSS时，列线图显示具有非常准确预测性。

本研究结果显示，年龄和性别是OS的独立预后因素。单因素和多因素分析均表明，60岁以上的患者OS较差，男性患者较女性患者预后差，这与既往研究[14]结果相符。虽然机制尚不清楚，在以往的研究中年龄已被证明是一个重要的预后因素[15]。根据我们的经验，较差的身体状况和(或)与年龄相关的并发症可能是导致老年患者OS较低的原因。同时我们发现，已婚患者的预后好于单身/未婚/离异/丧偶患者，这可能与已婚患者能够获得更多的经济及家庭支持有关[16]。

在我们的研究中，肿瘤较大、分化差、分期高以及存在远处转移被证实是OS及CSS的独立危险因素。这与我们的临床经验相一致，肿瘤分化差，肿瘤较大时，尤其是侵犯区域淋巴结时，往往难以整体切除[17]。而对于存在远处转移的患者，往往缺乏有效的治疗手段。目前，血清嗜铬素A(chromogranin A，CgA)检查对结直肠神经内分泌癌的早期诊断具有重要意义，具有较高的敏感性及特异性，肿瘤早期患者血清CgA水平明显高于普通人群，而且CgA升高也提示预后不良，临床中应逐渐推广检测[18]。同时，也应进一步提出一种新的术前治疗方式，使肿瘤体积较大、分化较差、浸润范围广泛的肿瘤达到安全的手术切缘。

早期手术切除是结直肠神经内分泌癌的首选治疗方法，多篇文献强调手术在结直肠神经内分泌癌治疗中的重要性[5-7]。本研究中绝大多数病例均行手术切除，手术是OS和CSS的重要保护因素。至于化疗，我们发现采用Kaplan-Meier分析法和Cox回归分析发现是独立危险因素。有文献报道术前、术后化疗包括铂类、依托泊苷并没有显著延长患者生存期，化疗在结直肠神经内分泌癌治疗中的作用存在争议[3]。此外，我们对化疗与其他因素进行了单因素分析，结果提示化疗患者多为有转移的患者。同样，在结直肠神经内分泌癌的治疗中，放疗的作用不明确。在本研究中，放疗和非放疗在统计学上没有差异。因此，需要强调的是广泛的手术切除是结直肠神经内分泌癌唯一可靠的治疗方法。

总之，本研究首次构建了列线图用以预测结直肠神经内分泌癌患者3、5 a OS和CSS率。年龄、肿瘤大小、性别、分化程度、分期、手术、化疗、肿瘤分布及婚姻状态是OS的独立预后因素，而肿瘤大小、性别、分化程度、分期、手术、化疗、肿瘤分布及婚姻状态是CSS的独立预后因素。通过该模型，临床医生可以更准确识别高危患者，评估患者的生存期，以指导选择最合适的临床治疗方案。