沙班类抗凝药与华法林比较治疗心房颤动合并冠心病患者PCI术后有效性和安全性的meta分析*

李庆勇，汤宝鹏，俎振英，孙 琦，刘素萍，芦颜美

(1.河南省濮阳市人民医院心内一科 457000；2.新疆医科大学第一附属医院起搏电生理科，乌鲁木齐 830000)

心房颤动的最大危害是引起卒中和周围动脉栓塞，是目前临床最常见的心律失常，抗凝治疗是预防栓塞的关键[1]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是冠心病(CHD)的重要治疗措施，为了预防PCI术后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，指南推荐采用双联抗血小板治疗[2]。理论上，心房颤动患者PCI术后，在双联抗血小板药(DAPT)的基础上需要加用口服抗凝药物(OAC)，即三联抗栓(TAT)以减少卒中和冠状动脉支架内血栓的发生风险，但TAT明显增加了出血风险[3]。双重抗栓(DAT)，即一种OAC联合一种P2Y12抑制剂可明显减少该人群的大出血风险[4]。沙班类药物(新型Ⅹa因子抑制剂)越来越多地应用于心房颤动行PCI患者，抗凝效果显著且出血风险低于TAT方案[5-7]，但有关沙班类药物同华法林相比是否降低心房颤动患者PCI术后的风险尚不清晰。本研究分析比较了基于沙班类药物的抗栓方案与基于华法林的抗栓方案的疗效差异，从而为心房颤动患者PCI术后抗凝提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1纳入标准

(1)纳入的研究为前瞻性随机对照试验(RCT)，随访时间不小于1年；(2)研究对象为心房颤动患者，并接受了PCI治疗；(3)研究中包含沙班类药物(如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等)和华法林的疗效对比；(4)评价指标包含全因死亡率(all cause death)、国际血栓与止血协会(ISTH)大出血，临床相关非大出血(CRNMB)、卒中(stroke)、心肌梗死(myocardial infarction)及支架内血栓(stent thrombosis)发生率。

1.1.2排除标准

(1)非临床研究、基础试验等，随访时间大于半年，失防病例>10%；(2)心房颤动患者未接受PCI治疗；(3)未包含沙班类药物和华法林的疗效对比；(4)分组存在严重的分配隐藏，某些组评价指标缺失、不全，数据不完整，有重复发表的文献。

1.2 检索策略

检索PubMed、Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据等数据库，英文文献以“Atrial Fibrillation”“coronary heart disease”“Percutaneouscoronary intervention”“oral anticoagulants”等为检索词，以“clinic trial”加以限制；中文文献以“心房颤动”“冠心病”“经皮冠状动脉介入治疗”“口服抗凝药物”等为检索词。检索时间为2010年10月至2020年10月。

1.3 文献筛选与资料提取

1.3.1文献筛选

按照Cochrane手册的质量标准进行，包括：随机分配方法是否正确，是否具有均衡可比性；是否采用了双盲法进行有效的分组；有无退出和失访，若有，失访的比例是否控制在标准范围内，是否采用了意向治疗分析；有无采用分配隐藏等。

1.3.2资料提取

(1)基本资料：第一作者、标题、发表日期和发表的文献；(2)基本特征：研究对象的一般情况、纳入样本量、各组患者的基线是否具有均衡可比性、干预措施是否符合标准等；(3)终点指标：全因死亡率、ISTH大出血、CRNMB、卒中、心肌梗死及支架内血栓发生率在各组的例数或经计算可获得。质量评价由2位研究者独立进行，资料提取先由1名研究者进行，再由另外1名进行核对，如遇分歧则返回查找原文献核实数据或邮件咨询原作者，直到最终达成一致意见。

1.4 统计学处理

应用RevMan5.3软件进行统计学分析。分类资料采用优势比(OR)及95%置信区间(95%CI)为效应指标，P<0.05为差异有统计学意义。纳入研究间的异质性采用χ2检验，以P<0.1为显著性水准，异质性大小以I2值表示(0～100%)，若研究间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型分析，输出结果为OR；若研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，采用随机效应模型分析，输出结果为相对危险度(RR)。

2 结 果

2.1 纳入研究情况及质量评价

最终纳入符合要求的文献3篇[5-7]，均为英文文献，共8 244例患者，具体文献检索流程见图1。采用Jadad改良后的评分量表评价纳入文献的质量，纳入的文献均达到8分。纳入研究的基本特征，见表1。

图1 文献检索流程图

表1 纳入研究的基本特征

2.2 meta分析结果

2.2.1全因死亡率

meta分析结果显示，沙班类抗凝药组与华法林组全因死亡率相比，差异无统计学意义[OR=1.07，95%CI(0.82，1.41)，P=0.610]，见表2。

2.2.2ISTH大出血

meta分析结果显示，沙班类药物组ISTH大出血发生率明显低于华法林组[OR=0.68，95%CI(0.55，0.84)，P=0.004]，见表2。

2.2.3CRNMB

meta分析结果显示，沙班类药物组CRNMB发生率明显低于华法林组[OR=0.73，95%CI(0.64，0.84)，P<0.001]，见表2。

2.2.4卒中

meta分析结果显示，沙班类药物组与华法林组卒中发生率相比，差异无统计学意义[OR=0.83，95%CI(0.52，1.34)，P=0.450]，见表2。

2.2.5心肌梗死

meta分析结果显示，沙班类药物组与华法林组心肌梗死发生率相比，差异无统计学意义[OR=0.91，95%CI(0.51，1.19)，P=0.500]，见表2。

2.2.6支架内血栓

meta分析结果显示，沙班类药物组与华法林组支架内血栓发生率相比，差异无统计学意义[OR=0.94，95%CI(0.56，1.58)，P=0.810]，见表2。

表2 沙班类抗凝药与华法林比较治疗心房颤动合并冠心病患者PCI术后有效性和安全性的meta分析结果

3 讨 论

心房颤动患者约10%接受PCI手术，在该人群中采用TAT方案出血的风险较高，而采用DAT方案又可能存在抗缺血不足，因此如何在该人群中找到抗缺血和预防出血的平衡点，同时获得最佳的疗效风险比是较为困难[8-9]。心房颤动患者PCI术后采用DAT还是TAT方案，初期在临床上存在一定的争议。一项关于DAT与TAT方案比较的临床荟萃分析显示：DAT包括一种OAC和一种P2Y12抑制剂，明显降低了该人群的ISTH大出血及CRNMB等出血事件的风险，而卒中、周围动脉栓塞、心肌梗死及支架内血栓等缺血事件的风险同TAT方案无差异[10]。因此，心房颤动患者PCI术后采用DAT抗栓方案可能更佳。

沙班类药物(新型Ⅹa因子抑制剂)的临床应用对心房颤动的抗凝治疗起到极大的推动作用，同华法林相比进入了一个崭新的时代[11]。荟萃分析显示：与华法林相比，沙班类药物在预防卒中、周围动脉栓塞等血栓事件的疗效相当，而大出血风险则明显降低[12]。沙班类抗凝药物的应用是影响心房颤动合并PCI术后患者抗栓方案选择的关键因素[13]。但也有研究显示：新型OAC同华法林相比，出血事件发生率无明显差异[14]。针对这种分歧，本研究通过对3项RCT荟萃分析后认为，以沙班类为基础的抗栓方案，同以华法林为基础的抗栓方案相比，明显降低了ISTH大出血与CRNMB的发生风险，而缺血风险无明显差异。因此，进一步证明对心房颤动行PCI术后的患者应用沙班类药物治疗安全有效[15]。

本荟萃分析创新性地比较了沙班类药物与华法林在心房颤动患者PCI术后的有效性和安全性，但可能仍存在一定的偏倚：(1)纳入的RCT数量相对较少，研究对象更多来自于西方国家，而国内房颤患者卒中的发生率高于西方国家；(2)无法将DAT与TAT方案区分，分别进行荟萃分析，存在一定的混杂因素；(3)患者合并的基础疾病不同，既往病史也不一致；(4)患者植入支架的时机、种类及数量均不一致，以上因素均影响了抗栓治疗的强度和持续时间，有引起偏倚的可能。

综上所述，基于沙班类药物同基于华法林的抗栓方案相比，沙班类药物大出血及小出血的概率低于华法林，而缺血事件无明显差异。因此，建议心房颤动合并CHD患者PCI术后采用一种P2Y12抑制剂联合一种沙班类抗凝药的DAT方案。