基于数据挖掘探讨柯友辉治疗痤疮用药规律

齐 念 方跃坤 方腾铎 柯友辉

痤疮是一种累及毛囊及皮脂腺的慢性炎症性皮肤病[1]，好发于青少年，对患者的外观容貌和心理健康带来巨大困扰。现代医学常采用抗生素、抗雄激素药物、角质溶解剂等进行治疗，但存在耐药性高、易复发等缺陷[2]。柯友辉教授从事中医临床科研、教学十余年，尤其善于运用中医药治疗痤疮等皮肤疾病，经验丰富，疗效卓著。因此，笔者基于数据挖掘技术，深入分析柯友辉教授治疗痤疮的用药规律，并进一步总结其临证经验，现报道如下。

1 临床资料

1.1 病例来源 2019 年1 月—2020 年11 月浙江省温州市中西医结合医院柯友辉教授门诊就诊的痤疮患者200 例，收集首诊处方200 首。

1.2 纳入标准（1）符合《皮肤性病学》[3]中有关痤疮的诊断标准：主要临床症状表现是在颜面部、上胸部等皮脂腺丰富的部位，以粉刺、丘疹、结节、囊肿的皮肤损伤为主，皮损处常有皮脂流出，以青春期男女好发本病，具有反复和慢性发病的特征；（2）年龄≥15岁且≤45 岁；（3）单纯采用中医药治疗者。

1.3 排除标准（1）存在严重肝肾功能不全者；（2）存在心脑血管、内分泌、免疫系统、造血系统等原发性疾病者；（3）属于药物性及职业性痤疮者；（4）对中药过敏者；（5）同时应用其他治疗痤药物者；（6）首诊处方不完整者。

2 研究方法

2.1 数据规范化 参照《中华人民共和国药典（2015版）》（一部）[4]，将收集的中药名称统一为标准药名。同一种中药炮制方法、入药部位不同但性能基本相同者，计为一味药，如紫菀、炙紫菀等；功效有较大差异则分别录入，如生地黄、熟地黄等。

2.2 统计分析 将收集的200 首处方录入“中医传承辅助平台系统（V2.5）”的“临床采集”模块，录入后由专人负责审查核对。（1）提出数据源，在“中医疾病”项中录入“痤疮”，提取全部方剂。（2）采用“统计报表”中的“方剂统计”，对录入药物进行频数统计，并对其性味、归经、功效进行描述性统计。（3）采用“数据分析”中的“组方规律”，“支持度个数”设为88，“置信度”设为0.85，根据药物组合出现频次从多到少依次排序；（4）采用“新方分析”，将相关度设为6，惩罚度设为8，随后进行基于复杂系统熵聚类分析，演化出新组合，并导出网络化展示。

3 研究结果

3.1 方剂统计

3.1.1 药物频次 共纳入处方200 首，收录药物133味，根据药物的出现频次由多到少依次排序，出现频次在70 以上的药物有24 味，见表1。

表1 药物频次（频次＞70）

3.1.2 四气统计 将200 首处方进行四气统计，发现寒性药物的使用次数最多，共2086 次，温性药物809 次，平性药物627 次，凉性药物63 次，热性药物30 次，见表2。

表2 使用中药在四气中所占比重统计

3.1.3 五味统计 将200 首处方进行五味统计，发现苦味药物的使用次数最多，共2551 次，辛味药物1564 次，甘味药物1429 次，酸味药物333 次，咸味药物54 次，涩味药物32 次，见表3。

表3 使用中药在五味中所占比重统计

3.1.4 归经统计 将200 首处方进行归经统计，根据出现频次由多到少依次为肝经、心经、脾经、胃经、肺经、肾经、胆经、大肠经、小肠经、膀胱经、心包经和三焦经，见表4。

表4 归经使用频次统计表

3.2 基于关联规则分析的方剂组方规律分析

3.2.1 方剂组方规律分析 将“支持度个数”设为88，根据药物组合出现频次由多到少的顺序依次排序，发现出现频次在88 次以上的组合，挖掘出18 条高频药物组合，见表5。

表5 常用药物组合关联分析

3.2.2 药物组合的关联规则分析 分析所得药物组合的用药规则，“支持度”设为46，“置信度”设为0.85，挖掘出18 条关联规则（见表6）。导出网络可视化展示，见图1。

表6 药物组合的关联规则分析

图1 治疗痤疮常用药物组合网络展示图

3.3 基于复杂系统熵聚类的核心药物组合分析 按照相关度为6 与惩罚度为8 的约束，基于复杂系统熵聚类，演化出3～4 味药的核心组合，共20 个，见表7。

表7 基于复杂系统熵聚类的核心药物组合分析

3.4 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析 在以上核心组合的基础上，采用无监督的熵层次聚类算法，可以发现治疗痤疮的新处方4 首，见表8。

表8 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析

4 讨论

4.1 频次分析

4.1.1 用药频次及数量统计分析 柯友辉教授在痤临证痤疮时，秉持清热利湿、理气活血、疏肝解郁、祛风解毒的治疗大法。柯教授指出，痤疮的发生既存在肝郁、脾虚、肺闭的内在基础，又与风、湿、热、浊、毒等外在病理因素密切相关，在临床实际中常以虚实相见，故在遣方用药时当辨证明晰，随症加减，斟酌用量。从表1 发现，柯友辉教授在治疗痤疮的用药频次中，以柴胡、香附、蒲公英、连翘、川芎为最。其中柴胡疏肝，并解表达邪；香附行气解郁；蒲公英及连翘均具有清热解毒、消肿散结的功效，其中连翘清里热、解疮毒，更被誉为“疮家要药”。

4.1.2 四气、五味、归经分析 柯友辉教授治疗痤疮的用药总体以苦、寒为主。寒能清热，苦者能燥、能泄，“热者寒之”，故苦寒药物共取清热利湿之效。在临床实际中，柯教授并非专注苦寒之品，而是根据患者的实际情况配伍甘平之药，顾护正气，以防苦寒伤胃之虞。而辛温药物亦可酌情佐用，取其“能散、能行”之效，行气并具透邪之功。

归经方面，柯友辉教授治疗痤疮的药物归经以肝经、心经、脾经、胃经、肺经为主，而后依次为肾经、胆经、大肠经、小肠经和膀胱经。这与痤疮病位在肌肤，肝郁、脾虚、肺闭的内在病机同符合契。

4.2 关联规则分析 从表5-6 发现，柯友辉教授治疗痤疮最多用郁金、柴胡，以疏肝解郁，其次为川芎、柴胡，以活血行气；此外，蒲公英、香附以及桃仁、红花也较为常用。柯友辉教授认为，痤疮的治疗当从病因入手，将诊病及辨证相结合，从肝郁、脾虚、肺闭的角度出，结合风、湿、热、浊、毒的外在病理因素，灵活运用清热利湿、行气活血、祛风解毒等治法进行干预，从而进行针对性用药，增强疗效。由表7 可知，柯教授常用药物组合的关联规则侧重于疏肝解郁、活血理气等方面。

4.3 熵聚类分析

4.3.1 清热利湿法 痤疮患者或饮食偏嗜、或体禀赋使然，导致湿与热交织搏结，停滞于皮肤之下，进而诱发痤疮。从表7 可以发现，常用核心药物中存在“黄柏-知母-瓜蒌”的组合，表明清热利湿法在痤疮的治疗中具有重要意义。其中，黄柏清热燥湿、解毒疗疮，《珍珠囊》言其“凉心，……泻肺火上逆”。研究发现，黄芩苷和黄芩素能够通过干扰花生四烯酸的代谢通路、抑制细胞因子的活性而起到解热抗炎作用[5-6]。知母性寒质润，具有清热泄火、滋阴润燥的功效,尤宜于辨证属肺胃实热者。瓜蒌性寒，味甘，具有清热消痈、宽胸散结的功效，《本草纲目》载“润肺燥、降火……消痈肿疮毒”，研究证明，瓜蒌水煎剂或浸剂对多种革兰氏阳性菌及某些皮肤真菌具有抑制作用[7-8]。

4.3.2 行气活血法 《素问·至真要大论》曰：“诸痛痒疮,皆属于心。”可见痤疮的发生与心密切相关，心主血脉，若气机不畅，心血瘀阻，孔窍壅塞，则发为痤疮。故此，行气活血的治法能够使气机通顺，血运畅达，而痤疮自然消退。从表7 中发现，“桃仁-红花-郁金-当归”的药物组合集中体现了行气活血法在痤疮治疗中的积极作用。其中当归补血活血，其相关生物活性成分能够抑制血小板凝聚，并抑制相关致炎因子或炎症介质的产生[9]。桃仁、红花活血祛瘀、通络止痛，对血瘀证候明显者可酌情用之。而郁金中的主要活性成分能够调节脂质代谢、血小板活化、氧化应激等，从而发挥清心凉血的功效[10]。

4.3.3 疏肝解郁法 现代研究证明，严重的心理压力能够刺激机体内分泌系统，经下丘脑-脑垂体分泌网络，增加雄性激素的分泌，进而刺激皮脂腺细胞油脂分泌旺盛，导致痤疮的发生[11]。《肘后备急方》曰：“年少气充，面生疤疮。”从中医的角度看，青春期痤疮患者的发病多以肝郁不舒、肝阳旺盛为基本病机。柯友辉教授结合临床实际，每于疏肝解郁的角度施治。如表7 中“白芍-川芎-当归-柴胡”的药物组合。其中，白芍和柴胡的配伍是逍遥散的经典配伍形式，柴胡疏肝达郁、白芍柔肝缓急，二者配伍，疏肝解郁、调畅气机之效尤彰。当归性柔而润，川芎辛温香窜，二者伍用，行气活血，并具祛风之妙。

4.3.4 祛风解毒法 柯友辉教授认为，风邪外束，侵袭肌表，腠理开合失常是痤疮发生的病机之一，若兼存浊毒凝聚，邪犯上焦，蕴阻头面肌肤，更易诱发或加重痤疮。因此，临证可以祛风透邪、解毒导浊为治法。由表7 可知，“黄芩-莪术-枇杷叶”与“黄芩-车前子-紫花地丁”的药物组合是祛风解毒法的代表。其中枇杷叶为柯教授的经验用药，《食疗本草》言其“治肺气热嗽及肺风疮，胸、面上疮”。黄芩清热燥湿，泻火解毒，并具有清除自由基和抗氧化的作用[12]。紫花地丁散风清热、凉血消肿，多用于属邪毒壅盛者。车前子清热渗湿，《滇南本草》言其“消上焦火热”。研究证实，以莪术为主的复方精油具有较好的抗炎、抑菌作用[13]。

4.4 新处方分析 如表8 所示，在整合核心组合的基础上采用无监督的熵层次聚类算法，整合发现治疗痤疮的新处方4 首，充分体现了柯友辉教授在痤疮治疗中的独到遣方经验。在新处方中，“车前子-丹参-紫花地丁-茯苓-鸡血藤”以清热利湿、凉血解毒为痤疮的主要治法；“莪术-川芎-桑白皮-白芍-郁金-当归”体现了补血活血、行气化瘀在痤疮治疗中的重要性；而“白芍-郁金-枳实-茯苓-赤芍”的新处方则阐释了疏肝解郁、调和气血治法的实际意义；“黄芩-莪术-枇杷叶-车前子-紫花地丁”为核心药物组合中前二者的整合，明确了祛风解毒法在柯教授痤疮诊疗中的特殊地位。

综上所述，柯友辉教授多以清热利湿、行气活血、疏肝解郁、祛风解毒为痤疮的主要治法。在高频次常用药中，既有柴胡、香附等疏肝解郁之品，又存在蒲公英、连翘等清热利湿之物，此外亦多配伍川芎、桃仁等活血行气药物。同时又极为注重药物性味归经的选择，四气方面讲究寒温并用，药力轻柔；药味多以苦、辛、甘为主，酸味为辅；药物多入肝、心、脾、胃经，亦配伍属肺、肾、胆经之品。体现了柯教授因人制宜、随证论治的用药精髓。

本次研究基于数据挖掘技术，对柯友辉教授治疗痤疮的用药规律及临证经验进行分析研究，为中医药治疗痤疮提供一定的参考思路。但由于病案样本的局限性、患者个体的差异性等原因，本次研究对于痤疮各中医证型的针对性诊治及更深层次的用药规律分析尚有欠缺，在后续研究中需进一步增加时间跨度、扩大样本量、以分析归纳痤疮各中医证型的用药规律。