氧化应激因子水平与精神分裂症患者认知功能的相关性

沈禹泽 严 辞 郜 彬 孙 敏

1.杭州市余杭区第一人民医院精神卫生科，浙江杭州 311100；2.杭州市第七人民医院精神科，浙江杭州 310007；3.浙江大学医学院附属第二医院精神卫生科，浙江杭州 310009

精神分裂症是一组病因未明的重性精神障碍，存在认知等方面的功能缺陷,导致明显的职业和社会功能损害，给社会造成了巨大负担[1]。自精神分裂症被发现后的百年间，其病因仍然是一个谜。有研究表明，精神分裂症的病因可以通过氧化应激假说来解释[2-3]。氧化应激是指体内氧化作用与抗氧化作用失衡，并倾向于氧化，导致大量氧化因子产生，引起机体衰老和疾病。本研究主要涉及4 种氧化应激因子，其中丙二醛（malondialdehyde，MDA）是脂质氧化的终产物，会引起蛋白质、核酸等交联聚合，具有细胞毒性；谷胱甘肽（glutathione，GSH）具有抗氧化、解毒作用，帮助机体保持正常的免疫功能及内环境；同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）引发机体产生大量氧化自由基，导致内皮细胞损伤、脂质过氧化；超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是机体的抗氧化酶，能够催化超氧阴离子生成氧气和过氧化氢，起到抗氧化作用。目前已有研究证实氧化应激因子可促进精神分裂症的发生及发展[2]。然而，氧化应激因子的水平对疾病认知功能的影响仍然不为人们所知。本研究选取以上4 种氧化应激因子，分析其与精神分裂症患者认知功能的相关性，为临床治疗精神分裂症患者的认知障碍提供参考。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例组为自2019 年3 月至2020 年11 月杭州市余杭区第一人民医院（以下简称“我院”）就诊的首次发病、未服用过任何抗精神病药物的50 例精神分裂症患者，其中男23 例，女27 例；年龄18～65 岁，平均（33.64±5.15）岁。对照组为同期纳入的50 名健康志愿者，其中男26 例，女24 例；年龄18～65 岁，平均（32.28±4.53）岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义（P ＞0.05）。本研究通过我院医学伦理委员会审批，所有入组受试者均知情同意。

1.2 纳入标准

①符合美国精神障碍诊断和统计手册第5 版精神分裂症诊断标准[4]；②阳性与阴性精神症状评定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评分≥60 分[5]。

1.3 排除标准

①入组前服用过维生素类或免疫抑制剂等药物；②患有严重心脑血管疾病、神经系统疾病；③1 个月内经历过重大生活事件或者突然生活环境改变；④既往患有其他精神疾病；⑤精神活性物质依赖或滥用。

1.4 研究方法

1.4.1 精神科评定量表 采用PANSS 评估精神分裂症患者症状的严重程度，由阳性量表7 项、阴性量表7 项和一般精神病理量表16 项，共30 项，以及3 个补充项目评定攻击危险性，分数越高，症状越严重；采用精神分裂症认知功能成套测验（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）对所有入组受试者进行认知功能评定[6]，测验为9 个分测验，代表7 个认知领域，分别是信息处理速度、注意/警觉性、工作记忆、词语学习、视觉学习、推理和问题解决能力及社会认知，分数越高代表认知水平越好。

1.4.2 氧化应激因子水平的测定 入组受试者均于来我院次日清晨采集空腹肘静脉血10 ml，抗凝，3000 r/min离心10 min 分离血清，离心半径10 cm，保存于-80°C冰箱。采用酶联免疫吸附试验测定入组受试者SOD、GSH 和MDA 水平，采用免疫发光法测定血清Hcy水平（SOD 测定试剂盒、GSH 测定试剂盒、MDA 测定试剂盒和Hcy 试剂盒批号：A001-3-2，A006-1-1，A003-1-1，E031-1-1，南京建成生物工程研究所）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，计数资料采用例数表示，组间比较采用χ2检验。氧化应激因子水平与认知功能的相关性采用Pearson相关分析。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组认知水平比较

病例组信息处理速度、注意/警觉性、工作记忆、词语学习、视觉学习、推理和问题解决能力和社会认知方面均低于对照组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。见表1。

表1 两组认知水平比较（分，）

表1 两组认知水平比较（分，）

2.2 两组氧化应激因子水平比较

病例组SOD 和GSH 水平明显低于对照组；病例组Hcy 和MAD 水平显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。见表2。

表2 两组氧化应激因子水平比较（）

表2 两组氧化应激因子水平比较（）

注：SOD：超氧化物歧化酶；GSH：谷胱甘肽；Hcy：同型半胱氨酸；MDA：丙二醛

2.3 精神分裂症患者氧化应激因子水平与认知功能的关系

精神分裂症患者Hcy 及MDA 水平与注意/警觉性均呈负相关（r=-0.34、-0.36，P ＜0.05），其他氧化应激因子水平与认知功能未见明显相关性（P ＞0.05）。见表3。

表3 精神分裂症患者氧化应激因子水平与认知功能的关系

3 讨论

2004 年世界卫生组织调查显示，全球精神分裂症患病率为4‰[7]，患者数量约4500 万人[8]。精神分裂症的愈后不容乐观，仅约20%的患者完全恢复，疾病造成患者认知功能损害，使患者社会功能明显下降[9]。

早在1893 年，Kraepelin 等就将精神分裂症描述为痴呆症[1]。认知功能损害已被定义为精神分裂症的核心症状[10]。认知功能障碍的患者在信息接受、信息处理、信息表达等多方面存在问题，导致患者无法正确解决问题，无法融入集体，学习和执行能力明显下降。翟倩等[11]研究发现精神分裂症患者存在认知功能障碍，且与疾病严重程度相关。胡茂林等[12]通过分析精神分裂症患者数字广度、词语流畅性、Stroop 及连线测试、威斯康星卡片分类发现精神分裂症患者认知测试成绩均明显低于对照组。本研究显示精神分裂症患者在信息处理速度、工作记忆、推理和问题解决能力等7 个认知方面均存在明显障碍，进一步支持上述观点。但精神分裂症患者认知损害的病因目前尚不明确，有研究发现其可能与氧化应激有关[13]。

氧化应激学说最早萌生于1954 年，Hoffer 等发现精神分裂症患者体内自由基代谢异常，并提出自由基在精神分裂症的发生发展中可能起关键作用[14]。大脑是全身耗氧量最大的器官，占人体总耗氧量的1/4，精神疾病的氧化应激假说认为当机体氧化代谢活性增强，或者抗氧化能力降低，都会导致机体集聚大量的自由基，自由基与细胞膜的磷脂双分子层中多不饱和脂肪酸发生反应，形成脂质过氧化物。脂质过氧化物会使细胞膜的稳定性下降，削弱信号传导，导致蛋白质、脂质、DNA 发生损伤[15]，甚至导致细胞的凋亡，影响神经系统的功能，如信号的传导、神经递质的摄入等[16]，从而导致精神疾病发生。本研究显示病例组SOD 和GSH 水平显著低于正常对照组，而Hcy 和MDA 水平显著高于对照组，故精神分裂症的发生及发展可能与氧化应激因子水平有关。李洁等[17]通过分析精神分裂症患者治疗前及治疗12 周后血MDA、过氧化氢酶（catalase，CAT）、SOD、谷胱甘肽过氧化酶（glutathiore peroxidase，GPX）水平发现，精神分裂症患者MDA 增加，而GPX 和SOD 降低，经过系统治疗后精神分裂症患者的MDA 和CAT 水平较治疗前显著降低，更进一步印证了精神分裂症患者处于氧化应激状态，且机体抗氧化能力降低。李丹等[18]、姚传斌等[19]通过比较健康人群与精神分裂症患者氧化应激因子水平也发现精神分裂患者MDA 水平明显高于对照组，SOD、GSH 水平明显低于对照组。Reyazuddin 等[20]、Gonzalez 等[21]通过研究精神分裂症患者和正常人群的氧化应激因子水平同样认为抗氧化防御机制薄弱在精神分裂症病理生理机制中有重要作用。

本研究还发现Hcy 和MDA 水平与注意/警觉性呈负相关，对认知功能有潜在的影响。邓晶等[22]研究结果显示，精神分裂症患者Hcy 水平显著高于健康人群，且Hcy 水平与总体认知功能呈正相关；张佩芬[23]发现Hcy 与词语学习、视觉学习呈负相关；进一步支持氧化应激因子与精神分裂症患者认知功能障碍有着密切联系，并提示氧化应激过程可能是认知功能损伤的病理机制之一。Hcy 水平增高导致认知功能障碍的机制，可能通过以下4 种途径：①Hcy 代谢异常使DNA 甲基化受阻，DNA 甲基化受阻会导致海马神经元凋亡，海马对认知功能至关重要，海马神经凋亡直接导致认知功能障碍[24]；②Hcy 水平增高会直接加强机体氧化应激反应，尤其是脂质过氧化，使神经细胞受到氧化损伤进而凋亡，导致前额叶皮质功能障碍，影响认知[25-26]；③Hcy 还能直接加速多巴胺能神经元的凋亡使机体多巴胺能等神经递质大幅下降影响认知功能[27]；④Hcy还会通过抑制B 细胞淋巴瘤2 基因（具有抑制凋亡的作用）的转录，促进凋亡前体蛋白Bax 基因（具有促进凋亡作用）的转录，影响机体的认知功能[28]。

综上，精神分裂症的病理机制可能与氧化应激有关，同时氧化应激水平与认知功能相关，虽然已有相关研究提出类似观点，但本研究涉及的4 种氧化应激因子和特定的认知功能量表在精神分裂症中结合研究尚属首次，进一步补充了“氧化应激假说”，但本研究结果仍然存在一定局限性，今后还需进一步扩大样本，争取多中心研究，并进一步探讨Hcy 影响认知功能的机制。