血栓弹力图联合D-二聚体对老年急性脑梗死患者继发脑出血的预测价值

景正全 陈 明 淡 珂

脑卒中是致残和致死率较高的疾病，在我国，每年有接近二百万新增患者，其中急性脑梗死占约80%[1]。有研究报道，这些病例经过临床积极治疗出院后，大约有20%的患者在病灶部位继发出血，且预后较差，致死率增加[2]。如何有效评估急性脑梗死患者继发脑出血风险，是临床研究的重要课题。血栓弹力图(TEG)、D-二聚体(D-Dimer)、血小板计数(PLT)、凝血酶原时间(PT)及国际标准化比值(INR)等已被广泛应用于急性脑梗死临床诊断和治疗监测，但其能否有效预测急性脑梗死继发脑出血事件尚未见诸报道。本文回顾性分析老年急性脑梗死患者TEG指标和D-Dimer水平变化及与出院后发生脑出血的关系，探讨其对急性脑梗死后脑出血事件的预测作用。

1 资料与方法

1.1 病例和分组

选取湖北省宜都市妇幼保健院和湖北省宜都市第一医院2018-01-2019-06收治住院的120例老年急性脑梗死患者为研究对象。

临床诊断符合《急性缺血性脑卒中急诊急救中国专家共识2018》[3]相关标准，且经颅脑CT或MRI证实，均为首次发病，发病至入院时间24h内；年龄>60岁；临床资料完整；脑梗死严重程度按美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[4]评分为5-20分；且排除：(1)既往脑梗死及脑梗死伴出血；(2)近两周内行溶栓及介入治疗；(3)既往有血液系统疾病或凝血功能障碍；(4)存在中枢神经系统感染和全身感染；(5)合并肝肾等重要脏器功能不全。

本研究获得两院伦理委员会批准，且所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2 急性脑梗死治疗方法和出院标准

两组患者住院期间按照《急性缺血性脑卒中急诊急救中国专家共识2018》首选给予重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)进行静脉溶栓，并根据病情辅助抗血小板药物治疗，直至出院。出院标准按照脑梗死临床路径，满足(1)生命体征平稳，病情稳定；(2)言语、肢体功能等有所改善，没有需要住院治疗的并发症。

1.3 继发性脑出血随访

出院后对患者进行为期6个月随访，随访方式为电话随访，门、急诊随诊或网络随诊，每人至少3次，根据头颅CT诊断有无继发性脑出血，分别记录继发性脑出血发生例数。随访期间没有病例死亡。

1.4 主要试剂和仪器

TEG检测仪(LEPU8800)和检测试剂盒(批号：20171201)购自北京乐普医疗科技有限公司；全自动血凝仪(型号CA7000)及其检测试剂盒(批号：20180110)、血液分析仪(型号XE5000)及其检测试剂盒(批号：20171102)购自日本Sysmex医用有限公司。

1.5 检查指标和方法

患者均在入院次日清晨空腹采集肘前静脉血5.4ml，分别置于EDTA-K2抗凝管(1.8ml)和2支枸橼酸钠抗凝管(各1.8ml)，2h内检测以下指标。

1.5.1 凝血指标：按照实验室常规方法取EDTA-K2抗凝血充分混匀后上样血液分析仪，检测血小板计数(PLT)。取一支枸橼酸钠抗凝血离心(3 000r/min，10min)后上样血凝仪，检测血浆凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)和D-Dmier。

1.5.2 TEG指标：取另一只枸橼酸钠抗凝血充分混匀后，加样枪吸取1 000μl样本，加入高岭土激活管混匀后静置4min，取340μl液体和20μlCaCl试剂至普通杯，震荡后上机检测以下指标：(1)凝血反应时间(R)，是血凝块形成(描记图幅度达20mm)所需时间，反映所有凝血因子的作用；(2)血凝块成形时间(K)，是从R时间终点至描记图幅度达20mm所需时间，反映纤维蛋白和血小板在血凝块开始形成时的共同作用，以纤维蛋白的功能为主；(3)α角(Angle)，是从血凝块形成点至描记图最大曲线弧度做切线与水平线的夹角，反映血凝块形成速率；(4)最大振幅(MA)，反映血凝块形成的强度和稳定性，以血小板作用为主。所有操作步骤严格按照仪器和试剂说明书进行。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组TEG和D-Dimer指标检测水平比较

出血组与对照组TEG指标R和K，PLT、 PT、INR水平差异均无统计学意义(P>0.05)；出血组TEG指标Angle和MA，D-Dmier水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01和P<0.05)。见表1。

表1 两组TEG和D-Dimer指标水平比较

2.2 继发脑出血患者危险因素分析

logistic回归分析显示，TEG指标Angle、MA，D-Dimer是老年急性脑梗死患者继发脑出血事件的独立危险因素(P<0.05和P<0.01)，见表2。

表2 老年急性脑梗死患者继发脑出血危险因素回归分析

2.3 TEG指标和D-Dimer对继发脑出血事件的预测价值

表3和图1显示，TEG指标Angle、MA，D-Dimer单独检测对老年急性脑梗死继发脑出血均有一定的预警作用，但以MA+D-Dimer联检继发脑出血的ROC下面积(AUC)最大(0.723)，敏感度最高(86%)，而Angle+D-Dimer联检特异度最高(75.3%)。表明TEG和D-Dimer联检对老年急性脑梗死继发脑出血价值更大。

注：A,Angle、MA和D-Dimer单独预测作用；B,D-Dimer联合Angle及D-Dimer联合MA的预测作用

表3 TEG和D-Dimer对急性脑梗死继发脑出血事件的预测价值

3 讨 论

急性脑梗死约占全部脑卒中的80%，临床上进行溶栓治疗以及抗血小板药物治疗后，部分患者(10%-20%)会出现继发性脑出血，尤其老年患者的继发出血比例较高，由此引起的致残率和致死率也较高[5-7]。如何早期预测脑梗死患者出院后继发脑出血具有重要意义。但目前缺乏成熟可靠的临床方法和指标。本文初步探讨TEG指标和D-Dmier水平变化对老年急性脑梗死后继发性脑出血的预测作用。

TEG通过体外模拟人体内环境并激活凝血系统，动态反映血凝块形成和纤溶蛋白溶解全过程，可借以判断患者血液系统凝血-纤溶的变化情况，更客观地协助临床对患者凝血状态做出准确评估。已有研究报道，TEG指标中高MA值与急性脑梗死患者1年继发脑出血事件有关[8]，有助于预测急性脑梗死患者继发性脑出血[9]。

D-Dimer是纤维蛋白降解产物，血液D-Dimer水平增高提示凝血和纤溶活性被双重激活，是继发性纤溶亢进的敏感指标。D-Dimer水平与脑梗死患者不良预后存在关联，是溶栓治疗后发生颅内出血的独立危险因素。较高的D-Dimer水平可能通过激活炎症，诱导脑组织内血肿扩大[10，11]，高水平D-Dimer脑梗死患者在术后3个月出现不良结局(并发症和死亡)的风险较高[12]。既往临床上通过检测血浆凝血功能常规指标来评估患者的凝血状况，判断是否存在血小板抵抗，但由于干扰因素较多，难以准确反映患者凝血平衡状态[13]。

本研究结果显示，老年急性脑梗死患者继发脑出血的发生率为36%(43/120)，高于相关报道[4]水平，这可能与纳入病例均为老年患者(平均年龄72.4±8.2岁)，合并心脑血管危险因素偏多且部分病例开始溶栓时间偏晚(>6h)有关。老年急性脑梗死继发脑出血患者TEG指标(Angle值和MA值)和血浆D-Dimer水平显著高于未发生脑出血患者。logistic回归分析表明高水平Angle、MA值和D-Dimer均为老年急性脑梗死继发脑出血的独立危险因素。进一步ROC分析表明，D-Dimer联合MA和Angle检测对预估老年急性脑梗死患者继发脑出血有较高的敏感度和特异性，对临床早期防治脑梗死后继发性脑出血有重要价值。

综上,本文应用TEG和D-Dmier联合检测，可较敏感和特异性评估溶栓治疗等引起的凝血-出血障碍导致的继发性脑出血，为临床提供早期预测继发脑出血的实验室方法和指标。但是本次观察样本量较小，且为单一地域医疗机构数据，有一定的局限性，需在后续研究中进一步采用多中心、大样本数据进行验证。

◀