年龄≤40岁的乳腺恶性叶状肿瘤患者临床特征及预后影响因素

李洋 宋艺璇 刘红

作者单位：天津医科大学肿瘤医院乳腺二科，国家肿瘤临床医学研究中心，天津市“肿瘤防治”重点实验室，天津市恶性肿瘤临床医学研究中心（天津市300060）

乳腺恶性叶状肿瘤（malignant phyllodes tumors，MPTs）是罕见的纤维上皮性肿瘤，常见于45～49 岁女性患者，患者的平均年发病率为每百万分之2.1[1]，复发率可高达23%～30%，且诊断时的平均年龄小于乳腺癌[2-3]。目前，鉴于乳腺MPTs 低发病率、高复发性以及对年轻患者更需兼顾美观的需求，在患者的治疗方式及影响预后的因素方面尚存在争议。本研究旨在通过对乳腺MPTs 患者的年龄进行分组分析，为临床治疗及预后提供参考。

1 材料与方法

1.1 病例资料

回顾性分析2006年1月至2020年10月188 例于天津医科大学肿瘤医院就诊并经病理切片检查确诊的乳腺MPTs 患者的临床病例资料，根据年龄分为年轻组（年龄≤40 岁）54 例和年长组（年龄>40 岁）134 例。纳入标准：1）经病理学确诊；2）无其他恶性肿瘤病史。排除标准：1）病理证实病灶含有浸润性导管癌成分；2）患者有既往乳腺良性或交界性叶状肿瘤病史，同一部位复发为MPTs。

1.2 方法

1.2.1 诊断方法 参照2012年世界卫生组织（WHO）制定的乳腺肿瘤组织学分类标准，MPTs 定义为细胞核多形性明显、间质过度增生、间质细胞弥漫性增多、浸润性边界及核分裂像≥10 个/10 高倍镜视野（high power field，HPF）[2]，所有患者的术后病理均由本院至少2 名病理医师检查并审核通过。

1.2.2 随访 术后通过电话或门诊复查记录患者术后复发转移及辅助治疗情况。总生存（overall survival,OS）时间定义为手术结束至死亡或最后随访时间；无复发生存（recurrence-free survival，RFS）时间为手术结束至疾病复发转移时间或最后随访时间；无远处转移（distant relapse-free survival，DRFS）时间为术后至远处转移或最后随访时间，随访截止至2020年10月。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。计数资料采用频数及百分比表示，组间差异采用χ2检验或Fisher 确切概率法，Kaplan–Meier 法计算RFS、OS 及DRFS 率并采用Log-rank 法进行检验，采用Cox 比例风险回归模型进行多因素分析。P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征

188 例患者中137 例行肿块切除术，51例全乳切除术。年轻组患者诊断时未生育比例为33.3%（18/54），较年长组的3.0%（4/134）高，两组比较差异具有统计学意义（P<0.001）；年轻组患者术前行针吸活检检查为18.5%（10/54）、年长组的为33.6%（45/134），两组比较差异具有统计学意义（P=0.040）；年轻组中的肿瘤直径>5 cm 占59.3%（32/54），年长组为35.8%（48/134），两组比较差异具有统计学意义（P=0.031）；年轻组患者手术切缘<1 cm 比例为50.0%（27/54），较年长组的35.8%（48/134）高,两组比较差异具有统计学意义（P=0.048）。21例患者行术后化疗，年轻组中占20.4%（11/54），年长组中占7.5%（10/134），年轻女性术后更易接受化疗（P=0.024）。见表1。

表1 根据年龄比较乳腺MPTs 临床特征（续表1）

表1 根据年龄比较乳腺MPTs 临床特征

2.2 复发转移

截至随访结束，188 例患者中56 例复发、47 例局部复发、11例远处转移、10 例死亡，术后至复发中位时间为11.5（1～107）个月。54 例年轻组患者中局部复发20 例均发生在乳腺，远处转移4 例中3 例肺脏转移、1例肺脏合并骨骼转移；134 例年长组患者中局部复发24 例发生在乳腺，3 例发生在胸壁，远处转移7 例中6 例肺脏转移、1例肺脏合并肝脏转移（表2）。

表2 乳腺MPTs 复发转移情况

单因素分析显示，乳腺MPTs 患者在年龄、既往乳腺纤维瘤手术史、手术切缘方面的RFS 差异均具有统计学意义（P<0.050，表3）。将单因素分析中具有统计学意义变量纳入Cox 比例风险回归多因素分析中，年龄（HR 为1.804，95%CI 为1.047～3.108，P=0.034）及手术切缘（HR 为0.248，95%CI 为0.128～0.481，P<0.001）是影响乳腺MPTs 患者术后RFS 的独立预后因素（表4）。

表3 影响乳腺MPTs 的RFS 单因素分析

表4 影响乳腺MPTs 的RFS 的Cox 比例风险回归模型多因素分析

2.3 预后分析

188 例乳腺MPTs 患者的10年累积OS 率和RFS 率分别为92.8%和70.1%，年轻组5年和10年RFS 率分别为55.8%和46.6%、年长组的为76.9%和72.4%（P=0.002，图1），年轻组和年长组10年DRFS 率分别为91.8%和94%（P=0.533）。患者的手术切缘<1 cm 较切缘≥1 cm 的RFS 低（P<0.001，图2）。因年轻组患者的肿块切除术预后较乳腺全乳切除术差（P=0.045），考虑肿块切除术中手术切缘<1 cm 患者占比更多，进一步分析手术切缘≥1 cm 行肿块切除术的年轻患者发现其与全乳切除术相比，RFS 差异无统计学意义（P=0.410）。

图1 乳腺MPTs年轻组和年长组RFS 比较

图2 乳腺MPTs 患者的手术切缘<1 cm 与切缘≥1 cm 的RFS 比较

2.4 年轻组与年长组的分层RFS 比较

对手术切缘分层分析发现，在手术切缘<1 cm 患者中，年龄是影响乳腺MPTs 的独立预后因素（P=0.005），且年轻组患者的预后较年长组的差（HR 为2.462，95%CI 为1.30～4.641）；在手术切缘≥1 cm 患者中，年轻组与年长组预后差异无统计学意义（HR 为1.070，95%CI 为0.34～3.283，P=0.906），年龄并不是影响RFS 的预后因素。

3 讨论

本研究结果提示，年龄影响乳腺MPTs 患者的预后，年龄≤40 岁患者的预后较年龄>40 岁的更差。Spanheimer 等[4]通过分析124 例乳腺恶性和交界性叶状肿瘤患者发现，年龄<40 岁与局部区域复发（locoregional recurrence，LRR）风险显著增加有关，Choi 等[5]研究发现年龄<35 岁的乳腺MPTs 患者的局部复发（local recurrence，LR）率较年龄≥35 岁高，与本研究结果基本一致。然而Zhou 等[6]研究发现，年龄<38 岁的年轻患者与年长患者相比LR 率差异无统计学意义（P=0.091），该研究中乳腺MPTs 患者仅52 例。本研究发现，年轻乳腺MPTs 患者术后复发率较高，应该提高对年轻患者此类疾病的认识，术后进行定期复查。

本研究还发现，年轻乳腺MPTs 患者与年长者相比，肿瘤直径更大、手术切缘<1 cm 及术后化疗比例更高。Guillot 等[7]研究显示，在165 例乳腺叶状肿瘤患者中MPTs 患者仅为14 例（8.5%），患病年龄与手术切缘无相关性（P=0.12），165 例患者中切缘>1 cm的中位年龄为44 岁，切缘<1 cm 为46.5 岁；Leraas 等[8]报道了儿童与成人叶状肿瘤临床特征的差异，发现两者在肿瘤大小、手术干预类型、手术切缘阳性率、术后化疗等方面无显著性差异；Xiao 等[9]利用SEER 数据库提出在乳腺MPTs 中，年轻者较年长者行保乳术比例更高，同Leraas 等[8]研究一致，但该研究在肿瘤大小及术后化疗方面差异无统计学意义。本研究中乳腺MPTs年轻患者的术后化疗比例高于年长者，原因可能是年轻患者的肿瘤较大、手术切缘<1 cm 占比高，并通过对年轻与年长患者临床特征差异的较大样本分析，可为临床医生提供参考。

本研究行Cox 比例风险回归模型多因素分析发现，手术切缘是影响乳腺MPTs 患者预后的独立因素。研究显示，对于良性叶状肿瘤手术切缘阳性或切缘<1 cm 患者，术后需密切随访以代替再切除的可行性[10]。目前，对于乳腺MPTs 的手术切缘尚存在争议，有研究表明手术切缘>1 cm 可降低术后复发率[5,11]，但也有研究指出手术切缘<1 cm 患者的预后并不劣于切缘≥1 cm 者[12-13]。Spanheimer 等[4]通过分析124 例乳腺恶性和交界性叶状肿瘤患者中的86 例乳腺MPTs患者发现，手术切缘<1 mm 增加LRR 风险，但因局部复发例数较少，无法进行多因素分析。本研究通过对188 例乳腺MPTs 患者分析提出，手术切缘<1 cm 有更佳预后获益。

因年轻患者对美观需求更多，本研究对54 例年龄≤40 岁年轻患者的亚组行肿块切除术的可行性进行分析发现，肿块切除术后RFS 率较全乳切除术低，术后切缘<1 cm 患者占比较高（P<0.001），排除手术切缘因素对预后可能造成的影响，手术切缘≥1 cm 患者行肿块切除术的预后与全乳切除术相比差异无统计学意义（P=0.410）。Choi 等[14]通过对206 例乳腺MPTs 患者进行多因素分析发现，行肿块切除术是导致LR 风险增加的独立因素。该研究有13.2%患者手术切缘阳性，可能是造成该术式预后较差的原因。该研究团队在随后研究中发现，行肿块切除术的切缘阳性和阴性患者，术后5年累计LR 率分别为35.9%和14.7%，手术切缘<1 cm 患者的年龄较小或肿瘤较大为乳腺MPTs 的危险因素，应考虑放疗[5]。另有研究提出，乳腺MPTs 患者行肿块切除术的切缘<1 cm 应考虑辅助放疗[15]，本研究因术后放疗样本量较少，无法进一步分析肿块切除术切缘<1 cm 患者的术后放疗的可行性。本研究显示，乳腺MPTs年轻患者在保证手术切缘≥1 cm 情况下，可行肿块切除手术，对预后无影响。

综上所述，乳腺MPTs年轻患者较年长者肿瘤更大、手术切缘<1 cm 占比更高，因术后复发率高更倾向于化疗，对于年轻患者行肿块切除术并且保证手术切缘≥1 cm 是可行的。