左西孟旦联合诺欣妥对急诊经皮冠脉介入治疗术后患者肾素、血管紧张素Ⅱ和心功能的影响

魏 峰 郑若龙 李伟章 陈新军 蒋文龙 李 健 钱惠东

江苏省江阴市人民医院心血管内科，江苏江阴 214400

急 性 心 肌 梗 死（acute mycardial infarction，AMI）是临床心血管内科常见的急危重症，并发症多且死亡率高。尽管急诊经皮冠脉介入治疗术（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治疗急性心肌梗死最有效的方法，但是急诊PCI术后合并的心力衰竭仍是威胁心肌梗死患者生命的最重要因素之一[1]。急诊PCI术后心力衰竭的发生主要和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的异常激活有关[2]。心力衰竭的治疗除了传统的强心、利尿、扩血管以外，新型的抗心力衰竭药物逐渐展现出临床优越性。左西孟旦是新型的强心药物，能在不增加心肌氧耗的基础上改善心肌收缩力[3]。而诺欣妥是近年来新型的肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂，具有扩张血管、利尿排钠、抑制心室重构等作用，能够明显改善心力衰竭患者的长期预后[4]。为了进一步寻找改善PCI术后心力衰竭患者预后的治疗方案，本研究设计联合使用左西孟旦联合诺欣妥，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月至2020年6月在江阴市人民医院心血管内科救治的急性心肌梗死且接受急诊PCI患者96例，随机分为对照组48例和联合治疗组48例。入选标准：①符合急性心肌梗死临床诊断标准[5]，且接受急诊PCI治疗；②年龄≤80岁；③胸痛发作12h内接受医疗救治且完成PCI；④术后评估心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；⑤术后第2天抽空腹静脉血查氨基末端脑钠肽前体（N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP）＞ 1800 pg/ml。排除标准：①因心绞痛或严重的心功能不全无法完成6 min 步行试验（6 minutes walking test，6MWT）；②冠脉多支病变需要行多次手术治疗；③因病情需要长期服用抗凝药物，或无法服用规定的抗血小板、他汀类药物或试验用药；④治疗观察过程中出现严重的肝肾功能不全。本研究为前瞻性研究，已通过江阴市人民医院医学伦理委员会审批，并与入选患者签署知情同意书。两组患者在性别、年龄、体重指数、家族史、吸烟史、合并症等方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组急诊PCI术后常规给予阿司匹林、替格瑞洛抗血小板，瑞舒伐他汀稳定斑块，低分子肝素抗凝。对照组在术后第2天使用左西孟旦12.5 mg（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100043）加入5%葡萄糖注射液250 ml，首先给予10μg/kg负荷剂量约 10～ 15 min给完，继之以 0.1 μg/（kg·min）在24 h内输注完毕。治疗过程中注意监测血压、心率变化。

联合治疗组：在对照组基础上，术后第3天起加用诺欣妥（北京诺华制药有限公司，国药准字J20190002）口服，起始剂量为每日2次每次25 mg，治疗过程中监测血压心率变化，如血压调节允许，逐渐调整诺欣妥剂量至每日2次，每次50 mg。

所有入组患者均从急诊PCI术后治疗至术后8周，治疗过程中观察药物不良反应，包括低血压、恶心呕吐、腹痛、头晕等。

1.3 观察指标

所有入选患者均需两次测定肾素、血管紧张素Ⅱ、NT-proBNP、6MWT和心脏超声检查，于急诊PCI术后第10天和术后8周进行测定。

测定肾素、血管紧张素Ⅱ：所有入选患者抽取空腹静脉血4 ml，抗凝后离心制备血清，平均分为两份标记后留用。一份血清测定肾素水平采用改良的荧光法，另一份血清测定血管紧张素Ⅱ水平采用酶联免疫吸附法。

测定NT-proBNP水平：采用罗氏全自动化学发光免疫检测仪测定（电化学发光法），所有操作均严格按照仪器说明书使用指南进行。

心脏超声检查：采用经胸彩色多普勒超声诊断仪，由两位副高以上职称医师同时完成检查，测定每位入选患者的左室舒张末期容积（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）和左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

6MWT：平坦的室内地面设置直线距离30 m的走道，受试者以能承受的尽量快的速度来回行走6 min，测定步行总长度并记录。如出现胸痛胸闷、呼吸苦难、血压降低、面色苍白等，立即终止试验并进行相关评估治疗。

1.4 统计学分析

应用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析，计量资料以（）表示，采用t检验；计数资料以百分比表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者心功能比较

两组患者术后10 d比较LVEDD、LVEF、NT-proBNP和6 MWT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后8周组内比较两组LVEF水平和6 MWT均较术后10 d明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），且LVEDD和NT-proBNP水平明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗8周后组间比较，联合治疗组患者LVEF和6 MWT较对照组高（P＜0.05），LVEDD、NT-proBNP水平进一步降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者心功能变化比较（）

表2 两组患者心功能变化比较（）

组别 n LVEDD（mm）LVEF（%）术后10 d 术后8周 t值 P值 术后10 d 术后8周 t值 P值联合治疗组 48 60.73±5.78 52.68±4.19 7.812 ＜0.001 42.95±7.52 47.66±6.34 3.318 0.001对照组 48 62.06±5.24 58.74±4.90 3.206 0.002 41.08±7.04 44.10±5.02 2.420 0.018 t值 1.181 6.512 1.258 3.050 P值 0.241 ＜0.05 0.212 0.003组别 n NT-proBNP（pg/ml） 6MWT（m）术后10 d 术后8周 t值 P值 术后10 d 术后8周 t值 P值联合治疗组 48 2679.52±533.83 653.94±157.08 25.219 ＜0.05 217.95±27.64 330.29±24.50 21.072 ＜0.05对照组 48 2804.63±495.34 1130.26±236.42 21.135 ＜0.05 223.74±25.38 286.22±26.53 11.790 ＜0.05 t值 1.190 11.626 1.069 8.455 P值 0.237 ＜0.05 0.288 ＜0.05

2.2 两组患者肾素、血管紧张素Ⅱ水平比较

两组患者术后10 d比较肾素和血管紧张素Ⅱ比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8周后组内比较两组肾素和血管紧张素Ⅱ均较术后10 d明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗8周后组间比较发现联合治疗组患者肾素和血管紧张素Ⅱ较对照组进一步降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者肾素、血管紧张素Ⅱ比较（，μg/L）

表3 两组患者肾素、血管紧张素Ⅱ比较（，μg/L）

组别 n 肾素血管紧张素Ⅱ术后10 d 术后8周 t值 P值 术后10 d 术后8周 t值 P值联合治疗组 48 115.84±15.73 66.30±8.02 19.439 ＜0.05 1.39±0.27 0.63±0.13 16.877 ＜0.05对照组 48 110.91±12.66 90.36±9.90 8.859 ＜0.05 1.44±0.29 1.06±0.25 6.876 ＜0.05 t值 1.692 13.230 0.874 10.573 P值 0.094 ＜0.05 0.384 ＜0.05

3 讨论

心力衰竭是AMI患者最常见的合并症，心力衰竭的发生直接影响该类患者的长期预后[6]。目前的研究认为，AMI患者尽管已经接受PCI治疗，但是心肌细胞的坏死仍不可避免，坏死后导致的心肌瘢痕组织和异常激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统是导致心室重构的重要因素[7]。急诊PCI术后发生心力衰竭将直接影响患者的生活质量，临床医师通常采用LVEDD、LVEF、NT-proBNP和6MWT四个指标来评估急诊PCI术后患者的心功能，同时临床医师也在不断探寻积极有效的治疗方案。左西孟旦是临床常用的新一代强心药物，它可以在不增加心肌氧耗的基础上增加心肌收缩力，同时降低心脏的前后负荷[8]。宋岸坚等[9]通过比较BNP、LVEFD等指标后发现左西孟旦对失代偿性心力衰竭患者的治疗效果显著。诺欣妥是缬沙坦和沙库巴曲的复方制剂，具有改善心脏功能、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统、利尿等功效，是临床常用的治疗心衰的药物[10]。诺欣妥不仅能抑制心力衰竭患者心室重构，还能抑制炎症反应[11]。我国学者研究发现，联合使用左西孟旦和诺欣妥对于难治性心力衰竭患者能够进一步改善心功能，且安全性较高[12]。

急诊PCI术后患者常合并心力衰竭，本研究入选急诊PCI术后NT-proBNP水平明显升高患者，联合使用左西孟旦和诺欣妥后发现心功能进一步改善，活动耐量明显提高。主要体现在联合使用8周后随访NT-proBNP和LVEDD进一步降低，而LVEF进一步增高，6MWT距离增加。联合使用两种药物是协同不同的途径共同参与心力衰竭的治疗过程：左西孟旦是从钙离子通道途径增加心肌收缩力并降低心脏前后负荷；使用诺欣妥是从神经-内分泌调节途径抑制心肌重构并减轻液体潴留。此外，本研究发现联合使用两种药物治疗8周后，肾素和血管紧张素Ⅱ水平较对照组明显降低，进一步验证了联合治疗改善心功能的关键步骤是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统。已有研究证实血管紧张素能够诱导心肌细胞凋亡和心室重构，并影响心功能[13]。因此，肾素-血管紧张素-醛固酮系统在心力衰竭的发生发展过程中均起到了至关重要的作用，而抑制该系统也必将使得急诊PCI术后患者临床获益。对比其他研究发现，左西孟旦曾被作为老年急诊PCI术后合并心力衰竭的安全有效方法[14]，而诺欣妥也被证实能够改善急诊PCI术后心功能，降低不良事件的发生[15]。因此联合使用左西孟旦和诺欣妥治疗急诊PCI术后患者安全有效。

综上所述，本研究发现联合左西孟旦和诺欣妥治疗对于急诊PCI患者可以提高活动耐量，提升LVEF水平，其机制很可能是抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，这与目前研究发现的左西孟旦和诺欣妥基础药理作用相关。左西孟旦和诺欣妥昂贵的费用，低血压等不良反应也限制了部分患者的使用。本研究为单中心小样本前瞻性临床研究，AMI患者发生心力衰竭的相关分子生物学基础，有关左西孟旦和诺欣妥的临床合理使用问题，以及更多的大规模多中心的随机对照研究仍有待未来新兴医学的发展。