官能团化的手性联芳基单齿膦配体在不对称均相金催化反应中的应用

赵 可，洪 志，2，张立明

（1.加州大学圣塔芭芭拉分校化学与生物化学系,加利福尼亚州 93106；2.台州学院医药化工与材料工程学院,台州 318000）

21世纪初，均相金催化反应得到了长足的发展.正电的金络合物作为软路易斯酸能够有效地活化π键，可以在温和的反应条件下实现亲核加成反应，同时又与其它官能团具有良好的兼容性，因此，对金催化反应的模式与机理的研究备受关注［1～8］.有机化学家们利用手性双膦配体［9～14］、手性单齿膦配体［15～21］（见图1）、手性亚磷酸酯配体［22～26］、手性亚磷酰胺配体［27～30］和手性氮杂卡宾配体［31～36］等手性配体（见图2），实现了一系列不对称一价金催化反应.此外，手性阴离子在不对称金催化的对联烯的环化反应中也得到了应用［37～39］.

尽管取得了这些进展，但不对称一价金催化反应仍然亟待进一步的发展，其面临自身特有的结构方面的挑战：底物与金催化剂配位后，配体的配位原子-金-底物以近乎直线形排列，其夹角约为180°，这使得配体与反应底物相距较远，并且在对金催化剂活化的底物做亲核加成时，亲核试剂采取反式进攻，即亲核试剂处在相对于金催化剂的底物的背面，距离配体更远（见图3）.这些因素导致配体的手性环境对金催化反应的影响受到限制，难以实现优良的对映异构选择性反应.但基于联芳基骨架的双官能团单齿膦配体的出现为解决上述手性金催化剂的缺点提供了新的思路.本文综合评述了这类配体在一价金不对称催化反应中的应用.

Fig.1 Chiral bisphosphine ligands and chiral monodentate phosphine ligands employed in asymmetric gold(Ⅰ)catalysis

Fig.2 Chiral phosphite ligands,chiral phosphoramidites and chiral NHC gold complexes employed in asymmetric gold(Ⅰ)catalysis

Fig.3 Charateristics of gold(Ⅰ)-catalyzed nucleophilic addition to alkyne

1 基于联芳基单齿膦配体骨架的双官能团配体

1998年，Buchwald等［40，41］发展了联芳基单齿膦配体，并将其应用于钯催化偶联反应中.2005年，Echavarren等［42，43］首先将联芳基单齿膦配体引入到金催化反应中［图4（A）］.研究发现，与传统的单齿膦配体（如三苯基膦）相比，联芳基单齿膦配体可提供更大的位阻，并使反应过程中的一价金阳离子更稳定，甚至可以制备出可分离的稳定一价金阳离子催化剂.

由图4（B）可见，在基于联苯基单齿膦配体的官能团化配体设计中，可以在这类配体的C3′，C4′和C5′位置接上一个官能团.同时选择在磷原子上安装大位阻烷基（如金刚烷基与叔丁基），限制C2—P键的自由旋转，从而使上部苯基C3位的C—H键处于2个大位阻烷基之间，进而迫使磷原子-金-炔烃的轴和下方的苯环C1′—C4′连线大体平行，使膦配体的远端官能团离炔烃底物或亲核试剂比较近，从而实现有益的相互作用.这类作用可以提高反应速度或实现全新的反应性.联苯基骨架中的C1—C1′键提供了一个潜在的手性轴，当使用联萘等具有轴手性骨架时，可以使远端的官能团只能促进其中1个对映异构体产物的形成，从而实现对映异构选择性的金催化反应.另一方面，如果选用具有手性的远端官能团（如手性胺），也可利用其手性环境诱导不对称反应.

Fig.4 Biaryl-2-ylphosphines(A)and the design of bifunctional versions(B)

2 由酰胺化的联芳基单齿膦配体促进的金催化的不对称环化反应

2014年，Zhang等［44］首先报道了配体导向的金催化反应［图5（A）］.如中间体A所示，在WangPhos配体设计中，使用2个大位阻金刚烷基限制C2—P键的旋转，磷原子-金-底物轴线近乎平行配体底部芳基，同时在底部芳基上修饰氢键受体官能团.氢键受体能够与亲核试剂形成氢键，从而极大地促进亲核试剂对一价金活化的炔烃的反式亲核进攻.研究发现，在金催化羧酸对炔烃的亲核加成反应中，使用在C3′修饰吡咯酰胺后的配体可以实现最高达99000次的催化剂循环（TON）.

Fig.5 Application of remotely-functionalized biphenyl-2-ylphosphine ligands in gold(Ⅰ)catalysis

2017年，Zhang等［45］将底物换成可以通过环化生成手性中心的联烯，并研究了这类加速现象在不对称催化反应中的应用.与不含官能团修饰的JohnPhos配体相比，非手性酰胺修饰的配体WangPhos可使4-联烯-1-醇2的环化反应速率提高至少53倍.在使用吡咯酰胺修饰的手性联萘骨架配体R-L1时，可以通过对其中1个对映异构体的选择性加速生成的策略来实现高效的不对称环化［图5（B）］.这一加速现象同样得益于在过渡态中酰胺对醇片段的部分去质子化，从而提高其亲核性.如中间体B所示，当R-L1-Au+作为催化剂时，由于空间距离近，配体酰胺能加速醇对联烯Re面的亲核进攻.但对于中间体C，由于酰胺距离醇远，相应地对联烯Si面的进攻无法或很少被加速.使用非手性底物，反应给出极高的产率与对映异构选择性.当使用外消旋底物时，R-和S-底物分别显现出极高的非对映异构选择性，表明环化反应的立体选择性由金催化剂而非底物中的手性中心控制.值得注意的是，使用去除酰胺基团的R-L1配体时，不但只得到8.8%对映体过量（e.e.），而且反应速度明显减慢，反应收率只有11%，说明酰胺基团在提高环化反应速率时能实现良好的化学选择性.

3 由叔胺化的联芳基单齿膦配体促进的金催化的不对称环化反应

2014年，Zhang等［46］利用叔胺化的联芳基单齿膦配体实现了金催化的炔烃异构化生成1，3-二烯的反应［图6（A）］.在该配体的设计中，一价金离子作为路易斯酸与炔烃配位生成中间体D，从而使炔丙位的C—H键具有更强的酸性，C3′-位的哌啶可作为碱性官能团，实现炔丙位C—H键的去质子化生成联烯基-金中间体E，再通过质子去金化生成联烯.随后，联烯在该反应条件下进一步异构为1，3-二烯.2017年，Zhang等［47］发现在配体上使用碱性更强的四氢异喹啉片段（L3AuCl）时，异构化反应也能够发生.

Fig.6 Amine-functionalized ligand-enabled gold-catalyzed isomerization of alkyne

2019年，Zhang等［48］采用手性的L3实现了从炔烃到手性联烯的转换［图6（B）］.构建手性配体时，在L3的四氢异喹啉的C1位设计了一个含环己烷基的手性中心.虽然催化剂将会以一对非对映异构体aR，R-L4-Au+和aS，R-L4-Au+的形式存在，但是由于缺少立体位阻，其联苯基的阻转异构体应该可以在反应中实现快速转换.在aS，R-L4-Au+中，环己基指向一价金离子，它带来的位阻效应能够遮蔽叔胺上的孤对电子，从而阻碍去质子化的发生，因此aS，R-L4-Au+无法催化炔烃的异构化反应.在aR，R-L4-Au+中，环己基远离一价金离子，并且不会影响叔胺的功能，因此能发生炔烃的异构化反应.当以炔丙醇作为原料进行一价金离子催化反应时，如中间体F所示，在aR，R-L4-Au+催化下，炔丙位发生不对称去质子化，然后对联烯基-金中间体进行质子去金化，生成手性联烯G，在一价金离子催化下环化得到2，5-二氢呋喃.当底物为容易获取的手性炔丙基仲醇时，反应能以良好的产率和较高的非对映选择性获得2，5-二氢呋喃产物.同时，研究发现，当以R-与S-构型的炔丙基仲醇分别作为原料时，在R-L4-Au+催化下，新生成的手性中心构型均为S.这表明新的手性中心构型由催化剂而非底物控制.同时，当以非手性炔丙醇作为原料时，反应能够以良好的产率与较高的对映异构选择性获得手性2，5-二氢呋喃产物.另一方面，Zhang等对催化剂的阻转异构性进行研究发现，在二氯乙烷中催化剂前体aR，RL4-AuCl与aS，R-L4-AuCl在80℃条件下加热1 h，两者之间无法相互转化.但加入形成一价金离子aR，R-L4-Au+和aS，R-L4-Au+后，在80℃下加热30 min后用四正丁基氯化铵盐淬灭反应，aS，R-L4-AuCl全部转换为aR，R-L4-AuCl.这表明无催化活性的aS，R-L4-Au+能够在反应中完全转化为具有催化活性的aR，R-L4-Au+.

2019年，Zhang等［49］报道了该方法在Diplobifuranylone B不对称全合成中的应用.如图6（C）所示，从L-谷氨酸和D-乳酸甲酯出发，先合成了炔丙醇中间体6，再通过R-L4-AuCl催化的炔烃不对称异构化与环化反应生成了具有较高的非对映选择性的中间体7，最终以10步反应，15.8%的总产率得到目标产物Diplobifuranylone B.

2019年，Echavarren等［50］采用C2-手性片段修饰的联芳基单齿膦配体实现了金催化的不对称1，6-烯炔环异构化反应（图7）.在配体设计中，在联苯基C4′位修饰了具有C2手性的反式-2，5-二芳基吡咯烷，以此在一价金离子周围形成手性口袋.同时，与之前报道的配体类似，选择使用2个大位阻金刚烷基限制C2—P键的旋转，促使金配位的底物指向手性口袋.经过条件筛选发现，当吡咯烷上的芳基为3，5-（CF3）2C6H3（如L5）时，反应能实现最佳的产率和对映异构选择性.当使用烷基链连接的1，6-烯炔8作为底物时，5-exo-dig环化能够以较高的产率获得产物9，并且大多数案例能够给出较高的非对映选择性.而当使用芳基连接的1，6-烯炔10作为底物和亲核试剂反应时，6-endo-dig环化反应能以较高的产率和良好的对映选择性生成产物11.除了水和醇可以作为亲核试剂之外，氟离子也可以作为亲核试剂.类似地，当使用胺连接的1，6-烯炔时，6-endo-dig环化能够取得中等至优良的产率和对映选择性.同时该作者使用该方法以极高的对映异构选择性合成了产物12和13；并以这2个化合物为原料，合成了天然产物Carexane O，Carexane I和Carexane P，证明了该方法在不对称合成中的应用价值.在机理研究方面，作者通过DFT计算阐明了对映异构选择性的缘由.如过渡态H与I所示，底物中的芳基片段与配体中吡咯上的芳基取代基间的π-π作用使过渡态较为稳定；其次，底物中的芳基与配体骨架中的芳基之间也存在π-π作用，进一步降低了过渡态能量.在过渡态H中，他们发现底物中的甲氧基与吡咯上的芳基取代基间也存在相互作用力，有利于形成较稳定的过渡态.

Fig.7 Gold-catalyzed asymmetric cycloisomerization of 1,6-enynes enabled by bifunctional phosphine ligands

4 基于手性磷酸的联芳基单齿膦配体的金催化不对称环化反应

在21世纪初，手性磷酸阴离子在不对称金催化反应中即已得到应用［37～39］.2020年，Marinetti等［51］利用手性磷酸阴离子修饰的联芳基单齿膦配体实现了金催化的对映异构选择性环化-亲核加成反应（图8）.在通常的游离手性磷酸根阴离子参与的不对称金催化反应中，磷酸根负离子与反应中间体的正离子之间的库仑力作用较弱，立体化学控制相对困难.通过将手性磷酸直接修饰在配体上，形成官能团化配体S-L6可解决此问题.需要指出的是，该配体膦上的取代基团是苯基，而不是大位阻的烷基.用碳酸银将催化剂前体L6-AuCl中的氯离子和质子去除，形成了具有催化活性的金的磷酸盐K.活性催化剂K中一价金阳离子与磷酸根阴离子之间相对紧密的作用提高了其稳定性，显著降低了反应所需的催化剂用量.在催化剂K的催化下，原料炔基烯酮14环化生成中间体J，其中碳正离子与手性磷酸根阴离子形成紧密离子对，使得亲核试剂只能从另一侧进攻，从而实现高效的立体控制.当吲哚C2位、C3位和氮原子作为亲核位点时，该反应可以获得良好的产率和对映异构选择性.值得注意的是，氨基、醇和1，3-环己二酮也能作为亲核试剂，得到良好的产率与较高的对映异构选择性.他们发现即便不加入碳酸银，直接使用S-L6-AuCl作为催化剂，反应也能获得相似的产率与对映异构选择性.

Fig.8 Application of combining chiral ion pair and ligand functionalization in asymmetric gold catalysis

6 总结与展望

本文综合评述了近几年来手性官能团化联芳基单齿膦配体在不对称金催化反应中的应用.相较于传统手性膦配体仅能利用空间位阻效应与范德华力，官能团化的手性联芳基膦配体中除磷原子外的官能团能够与底物或亲核试剂产生包括氢键、库仑力及芳环间的π-π相互作用等多种作用力，为不对称金催化反应提供了全新的机遇，具有良好的发展前景.在现有的官能团化配体中，通常以酰胺、叔胺、芳环或磷酸盐为第二官能团.为了实现新型、高效的不对称催化反应，化学工作者需要进一步探索联芳基单齿膦配体官能团的多样化，研究它们与不同反应物种间的多种作用力，并持续关注新骨架的手性双/多官能膦配体的开发，不断拓展其在不对称催化中的应用.