新生儿缺氧缺血性脑病亚低温治疗期间开展肠内营养的回顾性非随机对照研究

钟 琴 包 蕾 李禄全

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是指新生儿由于围生期缺氧导致的急性脑损伤，病情严重者可留有不同程度神经系统后遗症[1]。亚低温可降低新生儿HIE的病死率和后期严重伤残率[2,3]。缺氧缺血后的血流再分布导致胃肠道血流减少，亚低温可能使肠道血液供应进一步降低，故亚低温治疗期间一般建议禁止肠内喂养[4]。但有学者报道，亚低温期间开始肠内营养可能对提高喂养耐受、早日达到全肠道喂养等有一定作用[5]，且并未增加NEC的发生率及病死率[6]。目前国内暂无亚低温期间开展肠内营养的相关报道，本研究回顾性分析重庆医科大学附属儿童医院(我院)新生儿中心收治的HIE患儿在亚低温期间开奶和禁奶的临床资料，探讨亚低温治疗期间开展肠内营养的安全性。

1 方法

1.1 研究对象的纳入和排除标准 同时符合以下条件者纳入：①2019年1月1日至2020年6月1日于我院新生儿中心住院治疗的HIE病例，②符合亚低温治疗指征[7]，③监护人同意并签署书面的亚低温治疗知情同意。满足以下任意1项者予以排除：①难以控制的严重出血[4]，②由持续性肺动脉高压导致的无法控制的缺氧，③存在严重的先天性畸形。

1.2 HIE诊断及临床分度 参照中华医学会儿科学分会新生儿学组制订的新生儿 HIE 诊断标准[8]，同时具备以下4项者可确诊，第4项暂时不能确定者可作为拟诊病例。①有明确的可导致胎儿宫内窘迫的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现(胎心<100次/min，持续>5 min；和/或羊水Ⅲ度污染)，或在分娩过程中有明显窒息史； ②出生时有重度窒息，即Apgar评分1 min≤3分且延续至5 min时仍≤5分，和/或出生时脐动脉血气pH≤7.0；③出生后不久出现神经系统症状，并持续24 h以上，如意识改变(过度兴奋、嗜睡、昏迷)，肌张力改变(增髙或减弱)，原始反射异常(吸吮、拥抱反射减弱或消失)，病重时可有惊厥，脑干征(呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失)，前囟张力增高； ④排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染、遗传代谢性疾病和其他先天性疾病引起的脑损伤。HIE临床分度参照文献[8]。

1.3 亚低温治疗指征[4,7]胎龄≥35周，出生体重≥1 800 g；并满足以下3项，生后12 h内可以实施亚低温治疗。(1)有胎儿宫内窘迫的证据，至少包括以下1项：①急性围生期事件，如胎盘早剥、脐带脱垂、严重胎心异常变异或迟发减速；②生后60 min内脐血(动脉血/静脉血/毛细血管血)血气分析pH<7.0或BE≤-12 mmol·L-1。(2)有新生儿窒息的证据，满足以下3项中任意1项：①5 min Apgar评分<5分；②血气同本文1.3(1)②；③需机械通气或持续复苏>10 min。(3)有新生儿HIE的临床表现或aEEG异常的证据。

1.4 分组和干预措施 亚低温治疗时间为72 h。目前我院尚无统一的亚低温期间肠内营养方案。亚低温结束后两组患儿均按中国新生儿营养支持临床应用指南[9]进行肠内、肠外营养的管理。开奶指征[9]：无先天性消化道畸形及严重疾患、血流动力学相对稳定者。加奶指征[10]：无喂养不耐受或NEC的其他临床体征或症状(腹胀、呕吐、腹痛、腹壁颜色改变等)。根据亚低温治疗期间肠内营养开展情况分为开奶组和禁奶组。开奶组：亚低温治疗期间予以肠内营养。禁奶组：亚低温治疗期间未开展肠内营养。当两组患儿在住院期间不能或不能完全耐受经肠内喂养时，完全或部分予以肠外营养支持。

1.5 观察指标

1.5.1 主要观察指标 住院期间发生的NEC。

1.5.2 次要观察指标 临床表现、实验室检查及治疗情况。

1.5.3 相关指标定义 ①羊水异常：包括羊水过多(妊娠期间羊水量>2 000 mL)，或羊水过少(妊娠晚期羊水量<300 mL)，或羊水粪染。②脐带异常：包括脐带过短、缠绕、打结、扭转及脱垂等。③胎盘异常：包括胎盘前置、胎盘早剥、副胎盘、胎盘植入、轮状胎盘、胎盘前置联合植入、胎盘绒毛膜血管瘤等。④宫内窘迫：出生前可疑窘迫症状，胎心≥160次/ min 或≤120次/ min，且持续时间≥1 min；出生时出现胎心重度变异减速或频繁晚期减速、羊水Ⅲ度、缩宫素激惹试验显示阳性等。⑤母孕期疾病：产检期间发现的妊娠期内外科疾病，如妊娠期高血压、胆汁淤积、糖尿病、阑尾炎等。⑥住院期间头颅MR提示以下征象之一者：颅内出血、囊肿、脑灰白质信号改变等。⑦腹胀、血便、电解质紊乱、败血症和NEC的诊断标准参考《实用新生儿学》第5版[11]。⑧喂养不耐受[12]：符合以下任意1项者，a.喂奶后发生反流或频繁呕吐(≥3次/d)；b.奶量减少或>3 d奶量不增；c.胃内含有咖啡色样物；d.粪便隐血阳性；e.鼻饲喂养时，潴留量>5 mL·kg-1或大于上次喂养量的1/2。

1.6 临床资料截取 设计统一临床资料收集表，查阅我院电子病历，采集以下资料用于本文分析。①患儿性别、胎龄、出生体重、入院日龄、Apgar评分、生后抢救措施；②母孕期高危因素：羊水异常、脐带异常、胎盘异常、胎膜早破、宫内窘迫、母孕期疾病；③患儿住院期间临床表现：呕吐、腹胀、血便、抽搐；④实验室及辅助检查：生后1 h内脐血/动脉血气分析、入院时首次血常规、住院期间头颅影像学；⑤诊断和HIE分度；⑥治疗情况：开始静脉营养日龄及静脉营养持续时间、住院时间；⑦开奶新生儿肠内营养情况：开始肠内营养日龄、开奶种类、奶量、喂养方式。

1.7 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2或Fisher确切概率法检验。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示，组间比较采用U检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入标准的HIE患儿共103例，排除难以控制的出血2例、由持续性肺动脉高压导致的无法控制的缺氧4例、先天性畸形2例，最后95例HIE患儿进入本文分析，其中重度55例、中度33例、轻度7例。开奶组51例，禁奶组44例。表1显示，两组新生儿在性别、胎龄、剖宫产率、入院日龄、出生体重、Apgar评分、母孕期高危因素、生后抢救措施和HIE分度方面差异均无统计学意义。

表1 开奶组与禁奶组的一般资料[xˉ±s，n(%)]

2.2 临床表现和合并症 开奶组患儿腹胀发生率低于禁奶组，差异有统计学意义(P=0.047)，两组患儿呕吐、血便、抽搐、喂养不耐受、NEC等发生率差异均无统计学意义。

2.3 实验室检查 表2显示，两组患儿在生后1 h内血气分析、入院首次血常规、头颅超声提示颅内出血、头颅MR异常差异均无统计学意义。

表2 开奶组与禁奶组新生儿住院期间的临床表现、实验室检查和合并症情况[n(%)]

2.4 开奶组患儿的肠内营养情况 开奶时间<1 d 21例(41.1%)，～2 d 16例(31.4%)，>2 d 14例(27.5%)。开奶种类以普通配方奶为主(31例，60.8%)，其次为深度水解奶(18例，35.3%)和早产儿奶(2例，3.9%)；26例(51.0%)在住院期间改为母乳喂养。经口喂养23例(45.1%)，鼻饲喂养28例(54.9%)。初始奶量中位数为每次5(5～10) mL q3h，每天15.2(12.8～25.0) mL·kg-1。35例亚低温期间未增加奶量。增加奶量的16例患儿中，5例第1 d开奶，第2 d和第3 d加奶速度均为(15.1±4.2)mL·kg-1·d-1；6例第2 d开奶，第3 d加奶速度为(15.3±5.9)mL·kg-1·d-1；3例第1 d开奶，第2 d未加奶，第3 d加奶速度为(16.3±2.7)mL·kg-1·d-1；2例第1 d开奶，第2 d加奶速度为(12.3±2.3 )mL·kg-1·d-1，第3 d未加奶。加奶和未加奶患儿喂养不耐受发生率分别为12.5%(2/16)和17.1%(6/35)，差异无统计学意义。开奶组1例发生NEC(Ⅰ期)，保守治疗后好转，无死亡病例。

2.5 治疗情况 开奶组和禁奶组患儿静脉营养时间分别为(4.9±2.8)d和(9.5±4.1)d，差异有统计学意义(Z=-5.859，P<0.001)；开始静脉营养日龄分别为(1.0±0.7)d和(1.0±0.2)d，差异无统计学意义(Z=-0.563，P=0.665)；住院时间分别为(9.1±2.1)和(13.2±6.2)d，差异有统计学意义(Z=-3.869，P<0.001)。

3 讨论

传统观念中，亚低温治疗期间避免肠内喂养，可能会减少发生NEC的风险[13,14]。肠内喂养的禁忌证为先天性肠道畸形和肠梗阻，而窒息缺氧并非是出生早期喂养的绝对禁忌证[12]。新生儿早期肠内营养的缺失可能会加重肠道的炎症[15]。在亚低温治疗过程中，复温后才开始肠内喂养，难以实现早期肠内喂养的好处。国外1项多中心队列研究中，亚低温期间早期开始肠内营养(瑞士)与延迟开奶(英国)比较，发现开展肠内营养并没有增加NEC的发生率及病死率[6]。另1项配对病例对照研究(n=34)显示，亚低温治疗期间少量肠内营养可降低细胞因子浓度，可能有增强喂养耐受、更快地建立完全肠内喂养、早日出院的益处[5]。本研究中开奶组喂养不耐受的发生率较禁食组低，尽管差异无统计学意义，这可能与本研究样本量偏小有关。禁食组开奶时间明显晚于开奶组，住院期间喂养不耐受发生率却偏高，这提示亚低温治疗期间早开奶可能有助于减少喂养不耐受发生率。本研究中，决定亚低温治疗期间是否早开奶是基于有无消化道畸形以及血流动力学是否稳定。因此，我们认为对于窒息后血流动力学稳定、无消化道畸形的患儿尽早开奶，可能有助于减少并发症的发生。开奶组患儿静脉营养治疗时间和住院时间均较禁奶组患儿短，且未增加NEC发生的风险，无死亡病例，与国外研究结论基本一致[5]。目前证据表明，亚低温期间开展肠内营养对胃肠道系统可能有保护作用，引入肠内营养有一定的耐受性和安全性。

本研究中亚低温期间多以配方奶开奶，且在日龄1 d以内开奶为主，初始平均奶量为19.1 mL·kg-1·d-1，69%新生儿亚低温期间未加奶，31%加奶患儿中加奶速度约15 mL·kg-1·d-1，比国内指南推荐的开始奶量少、添加速度慢[9]。早期微量肠内营养(10～20 mL·kg-1·d-1)[9]支持，能对胃肠道形成有效生物刺激，避免胃肠道废用性功能障碍，提高胃肠道激素的释放，促进消化道功能及代谢的成熟[16]。

2017年英国多家医院的问卷调查发现，亚低温期间的营养方案存在着较大的差异[17]，59%的医院常规开展肠内营养，45%的医院在第1 d、41%在第2 d开始喂养，14%在复温过程中开始肠内营养；62%以亲乳或捐赠母乳喂养[15]。我国目前无全国相关调查资料，低温治疗期间开展肠内营养的开奶时间、开奶量、奶的种类选择、加奶速度等是否对患儿预后有不同的影响，需进一步研究探讨。

总之，亚低温期间开展肠内营养不增加NEC发生风险。

本研究的不足之处：①我院无母乳库，患儿无法在第一时间接受母乳喂养；②选择开奶和禁奶由临床医生决定的非RCT，尽管两组一般情况差异无统计学意义，但可能与样本量小有关。