川崎病延迟诊断的危险因素分析

花 旺 郑风雷 陶怡静 王 滢 龚方戚

川崎病(KD)是一种儿童常见的急性发热性血管炎性疾病。未经IVIG治疗的KD患儿中20%～25%出现冠状动脉损伤(CAL)，而10 d内接受大剂量IVIG治疗者中CAL发生率降低至3%～5%[1]。目前KD的确诊并无特异性检测指标，仅依赖临床表现，不典型KD诊断比较困难。有研究表明，延迟诊断和治疗KD可致CAL发生率升高3～4倍[2, 3]，甚至导致动脉瘤血栓形成[4]。国外研究表明，KD延迟诊断的危险因素包括发病年龄小、临床表现不典型和居住位置离医学中心远[5]。本研究旨在探讨国内KD患儿延迟诊断的危险因素。

1 方法

1.1 诊断标准 (1)完全KD的诊断参照文献[6]，以下6条主要标准中满足≥5条即可诊断。①发热≥5 d，或发热<5 d但对IVIG治疗有反应；②双眼结膜充血(无渗出物)；③口唇潮红、皲裂、杨梅舌、口腔及咽部黏膜弥漫性充血；④多形性皮疹；⑤急性期为掌跖发红、指(趾)端硬肿，恢复期为指(趾)端甲床及皮肤移行处膜样脱皮；⑥急性颈部非化脓性淋巴结肿大，常为单侧，直径>1.5 cm。(2)不完全川崎病(iKD)[7,8]：满足主要标准≤4条，不论有无CAL，排除其他需与KD鉴别的疾病。(3)IVIG无反应KD(IVIGRKD)的诊断参照文献[9]。(4)冠脉暂时性扩张的诊断参照文献[8]。(5)CAL的诊断参照文献[10]。

1.2 IVIG治疗 诊断KD当日即予IVIG治疗，IVIG用法为2 g·kg-1×1 d或1 g·kg-1×2 d。

1.3 纳入标准 2009年1月至2014年12月在浙江大学医学院附属儿童医院(我院)住院的KD连续患儿。

1.4 分组方法 起病(发热)10 d后诊断KD定义为KD延迟诊断。根据是否延迟诊断KD分为延迟诊断组和无延迟诊断组。

1.5 资料截取 ①患儿性别、年龄；②入院时症状和体征，满足KD主要诊断标准的情况；③总热程(从起病到出院时的总发热天数)；④从起病到诊断KD的时间；⑤起病后首次血常规、CRP、血沉和肝功能、电解质检查结果； ⑥IVIG使用和耐药情况，IVIG使用后的第1次血常规、CRP、血沉结果； ⑦CAL发生情况，起病1个月时冠状动脉随访情况。

1.6 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料以M(P25，P75)表示，计数资料以n(%)表示。组间中位数比较采用非参数秩和检验，组间率比较采用卡方检验，将单因素分析有差异的参数纳入多因素Logistic回归分析，计算OR(95%CI)，P<0.05为差异有统计学意义。危险因素的拟合优度检验采用Hosmer and Lemeshow检验方法，P> 0.05时认为危险因素能拟合样本数据。

2 结果

2.1 一般情况 研究期间我院共2 194例KD住院患儿，男1 354例，女840例，发病中位月龄为21(11～43)个月。延迟诊断组168例(7.6%)，无延迟诊断组2 026例。

2.2 两组的临床资料比较 表1显示，延迟诊断组中男性、>5岁比例较高，总热程较长，入院时满足主要诊断标准数较少、iKD患儿比例较高；CAL发生率较高，冠状动脉随访持续和暂时损伤的比例较高；ALB和血钠、钾、钙较高，ALT、TBil、GGT较低；差异均有统计学意义。

表1 两组的临床特征比较

2.3 两组IVIG治疗前后的血常规指标比较 表2显示，IVIG治疗前：延迟诊断组血LY绝对值和百分比、单核细胞百分比和PLT显著高于无延迟诊断组，血沉、CRP、N绝对值和百分比、N/LY(NLR)显著低于无延迟诊断组；IVIG治疗后：延迟诊断组血LY百分比仍显著高于无延迟诊断组，CRP、N绝对值和百分比、NLR仍显著低于无延迟诊断组，嗜酸性粒细胞绝对值和百分比、Hb也显著低于无延迟诊断组；差异均有统计学意义。

2.4 导致延迟诊断的危险因素分析 将表1(除冠状动脉随访情况外)和表2 IVIG治疗前的各项指标中两组间比较差异有统计学意义的因素纳入多因素分析，并进行Hosmer and Lemeshow检验评估模型稳定性，最终将年龄、总热程、性别、iKD、入院时满足KD诊断的主要标准数纳入多因素分析，结果显示，总热程≥10 d(OR=1.4，95%CI：1.3～1.6，P<0.001)是KD延迟诊断的危险因素，入院时满足KD诊断标准数≥5个(OR=0.40，95%CI：0.29～0.54，P<0.001)是KD延迟诊断的保护因素。

对总热程和入院时满足KD诊断的主要标准数进行进一步分析，将总热程在7 d内定义为0，总热程8 d、9 d和≥10 d分别定义为1、2和3；将KD患儿满足5或6个主要标准定义为0，具有4个、3个、2个和1个主要标准分别定义为1、2、3和4。表3显示，总热程≥10 d(OR=36.1，95%CI：9.7～133.8)，满足4、3、2和1个主要诊断标准[OR(95%CI)分别为1.9(1.1～3.4)、3.1(1.6～6.0)、10.0(4.8～20.7)和24.5(9.4～64.0)]是KD延迟诊断的危险因素。

表3 导致KD延迟诊断的Logistic回归分析

3 讨论

本研究纳入的2 194例KD住院患儿中，KD延迟诊断比例为7.7%，低于2005年Anderson等报告的23.6%[2]、2007年Wilder等报告的27.5%[3]以及2007年Minch等报告的16.0%[5]。

本研究分析显示，与无延迟诊断组相比，延迟诊断组组男孩、>5岁、iKD患儿比例较高，入院时符合KD诊断的主要标准数较少，总热程较长；CAL以及随访持续和暂时CAL发生率较高。此外，延迟诊断组患儿治疗前后CRP、N绝对值和比例、NLR均低于无延迟诊断组，提示患儿延迟就诊至亚急性期，外周血细胞炎症峰值已下降；延迟诊断组ALT、TBil、GGT低于无延迟诊断组，ALB和血钠向正常值回升，亦提示循环炎症程度逐步缓解。多因素分析表明，总热程长和符合KD诊断主要标准数少是延迟诊断KD的危险因素，总热程≥10 d较总热程≤7 d延迟诊断风险升高36.1倍，主要标准数越少,延迟诊断风险越高。因此，对于无明确原因可以解释的长时间发热而其他症状不典型的病例，建议将KD纳入常规思考范畴，应反复仔细评估。

美国Wilder等[3]回顾分析1991至2002年324例KD，延迟诊断原因有症状不典型、就诊过的医疗机构和医生多、院外误诊、西班牙母语的家庭。美国1项研究[5]分析了562例KD(其中92例延迟诊断)，发现延迟诊断的独立危险因素有年龄<6个月、iKD和患儿家庭居住地与医院距离远。中国台湾的1项研究[11]表明，延迟诊断患儿各主要症状出现迟并且分散出现，婴儿多(29.0%vs12.7%)，CAL率高(42.9%vs14.1%)。泰国有学者[12]分析2001至2009病例，发现iKD在做出诊断时发病时间更长(9.0 dvs7.2 d)，延迟诊断治疗的比例更高(21%vs10%)。本研究中符合KD诊断主要标准数少是延迟诊断KD的危险因素，延迟诊断组>5岁的患儿比例高于无延迟诊断组。Stockheim等[13]的研究显示，28例≥8岁的KD中临床表现不典型、延迟诊断比例较高，提示大年龄KD患儿易延误诊治。本研究与文献[5]和[11]在患儿年龄方面的结论不一致，可能原因是这2篇文献未单列分析>5岁患儿组，也可能与小年龄作为危险因素报道后得到重视有关。此外，泰国另1项研究[14]报道170例KD(其中20例延迟诊断)，发现两组平均月龄差异无统计学意义。需要说明的是，以上文献中延迟诊断的标准均与本研究一致。

本文的不足与局限性：①延迟诊断的定义尚无统一标准，本文定义为起病(发热)>10 d，限制了结果的外推性；②IVIG 2 g·kg-1和 1 g·kg-1治疗方案可能导致治疗前后血常规等指标的不同，可能影响上述指标作为影响因素的分析；③IVIG治疗前后的血常规指标数据不是全样本数据，不能全面反映这些数据对延迟诊断的真实影响。