基于腺病毒肺炎1年随访闭塞性细支气管炎结局的巢式病例对照研究

李小玲 何 雯 施 鹏 王立波 郑红梅 温亚锦 刘丽娟 祁媛媛 张晓波

人腺病毒是儿童呼吸道感染的常见病原体之一，儿童肺炎中4%～20%是由腺病毒感染引起[1-3]。腺病毒肺炎全身中毒症状重，易伴随全身多系统受累，重症肺炎发生率及ICU入住率均较高[4]，14%～60%的腺病毒肺炎存活者可遗留不同程度的后遗症，包括感染后闭塞性细支气管炎(PIBO)、单侧透明肺、支气管扩张、间质纤维化等[5-7]。PIBO以终末细支气管受累为主，表现为严重、不可逆的阻塞性通气功能障碍，诊断时已经存在不可逆的小气道损伤，治疗效果不佳，病情严重者常死于进行性呼吸衰竭。因此，早期识别PIBO发生的危险因素、进行干预，对减少PIBO的发生、改善预后有重要意义。

1 方法

1.1 研究设计 巢式病例对照研究。以住院诊断腺病毒肺炎为队列人群，以出院后1年中是否发生PIBO为结局终点，探讨腺病毒肺炎发生PIBO的影响因素。

1.2 诊断标准

1.2.1 腺病毒肺炎[8-10]同时符合以下3项：①发热、咳嗽、气促等下呼吸道感染表现；②胸部X线片或CT发现肺部病变；③呼吸道标本中分离培养到腺病毒，或呼吸道标本检测腺病毒特异性抗原阳性，或呼吸道标本检测腺病毒特异性核酸阳性，或急性期血清腺病毒特异性IgM抗体阳性，或急性期与恢复期双份血清标本腺病毒特异性IgG抗体由阴性转为阳性或升高>4倍。

1.2.2 临床诊断PIBO[10-12]①有肺部感染和其他因素所致的细支气管损伤史；②病程中出现持续或反复咳嗽、喘息、气促或运动不耐受等表现，症状持续>6周；③胸部HRCT检查提示马赛克征、支气管壁增厚、支气管扩张等表现；④除外肺囊性纤维化、先天性支气管肺发育不良等其他疾病引起的咳喘；⑤肺功能提示小气道阻塞性或混合性通气功能障碍。

1.3 纳入标准 2018年1月1日至2019年12月31日在复旦大学附属儿科医院(我院)住院、出院诊断中包含腺病毒肺炎(ICD-10诊断编码：J12.000)的病例。

1.4 排除标准 ①病历中既往史有闭塞性支气管炎(BO)诊断；②有造血干细胞或器官移植史；③出院时死亡。

1.5 资料收集 ①一般情况：性别、年龄、住院天数；②临床表现：住院病历中记载出现的发热、咳嗽、气促、呼吸困难、喘息、腹痛、腹泻、惊厥等症状，肺部湿啰音、哮鸣音；③过敏情况：既往是否诊断哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、过敏性皮炎等；④实验室检查结果：入院时血常规、CRP、降钙素原、腺病毒检测、合并感染病原等；⑤住院期间典型的影像学表现和肺功能检查结果；⑥治疗情况：呼吸支持、支气管镜冲洗、激素、抗生素和IVIG的用法用量，血液净化；⑦出院转归：出院、死亡等。同一患儿因腺病毒肺炎多次入我院截取首次入院病历数据。

1.6 出院后常规随访 本研究腺病毒感染病例出院后至少完成3次随访(表1)，出院后2周来院随访，出院3个月内复查1次胸部HRCT，12个月时或行电话、微信或呼吸科专科门诊随访，其他随访时点由医生根据患儿临床症状和体征变化做出安排，以利于判断是否发生PIBO。

表1 出院后随访时点和项目

1.7 统计学分析 应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。描述性分析根据变量类型采用mean±SD或n(%)表示。计量资料组间比较采用StudentT检验或Mann-WhitneyU检验，分类资料采用χ2检验。因素分析采用单因素和多因素Logistic回归分析。P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 符合本文纳入标准的腺病毒肺炎127例，排除病历中既往BO诊断3例，造血干细胞或器官移植史2例，出院时死亡3例。119例腺病毒肺炎病例均在出院后2周完成了回院随访，3个月内102例完成了胸部HRCT，且在12个月完成电话、微信或呼吸科专科门诊随访(随访组)，17例(14.3%)失访(失访组)。表2显示，随访组与失访组性别、年龄、过敏史、临床症状和体征、主要实验室指标、合并感染、影像学表现差异均无统计学意义。

表2 119例腺病毒肺炎患儿的临床资料[n(%)]

2.2 入院时临床指标 随访组出院1年内符合PIBO诊断(PIBO亚组)29例(29.6%)，非PIBO亚组73例。两个亚组在年龄、过敏性鼻炎史、喘息、气促、三凹征阳性、哮鸣音、呼吸衰竭、乳酸脱氢酶、合并病毒感染、合并≥2种病原感染、受累肺叶≥3个、肺实变、肺不张、住院时间方面差异有统计学意义，PIBO亚组较非PIBO亚组临床表现更重。

2.3 随访情况 随访组病例中，51例(50.0%)出院后1年内至少出现1次呼吸系统感染，其中13例出院后1年内因呼吸道感染门诊就诊次数≥5次，14例为3～4次，24例为1～2次，6例(5.9%)因呼吸系统感染需要住院治疗。43例(42.2%)口服泼尼松或甲泼尼龙1～2 mg·kg-1·d-1，用药1个月后逐渐减量，总疗程<3个月；35例(34.3%)吸入糖皮质激素治疗，持续时间1～3个月，治疗后患儿反复气促、喘息等临床表现均有改善。表3显示，PIBO亚组与非PIBO亚组相比，随访1年内发生呼吸系统感染、口服或吸入糖皮质激素治疗比例差异均有统计学意义。

表3 出院后1年发生PIOB的Logistic单因素分析[n(%)]

2.4 基于腺病毒肺炎入院时临床表现的随访1年内发生PIBO多因素Logistic回归分析 表4显示，将年龄、性别及两组间比较有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析发现，急性期有喘息表现(OR=4.338，95%CI:1.028～9.415)和受累肺叶≥3个(OR=3.110，95%CI:1.353～13.916)可能为PIBO发生的危险因素。

表4 出院后1年内发生PIBO的多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究119例腺病毒肺炎患儿中有102例完成了1年随访，17例失访(14.3%)；随访1年内发现，有42.9%的患儿发生呼吸系统感染，且13例因呼吸系统感染需要门诊就诊次数≥5次，6例因呼吸系统感染需要住院治疗，腺病毒肺炎后患儿呼吸系统感染发生率较高，并且PIBO亚组患儿较非PIBO亚组更易发生呼吸系统感染。

本研究28.4%的腺病毒肺炎患儿出院后1年内发展为PIBO，Castro等[13]随访研究显示，腺病毒肺炎存活患儿中47.3%(18/38)发展成PIBO。国内李娟等[7]的研究中，腺病毒肺炎患儿的PIBO发生率达47.5%，本研究中PIBO发生率较低，与出院后重视随访过程中对发生反复气促、喘息等患儿予以早期干预有关，可能对PIBO的发生有所减缓甚至阻断。

既往研究显示，发病年龄小、急性期临床表现重等可能是儿童腺病毒肺炎发生PIBO的危险因素[5, 13-17]。本研究PIBO亚组亦呈现急性期临床表现重的特点，起病年龄小、过敏性鼻炎、急性期出现喘息、气促、三凹征阳性、哮鸣音、呼吸衰竭、乳酸脱氢酶水平高、合并病毒感染、合并≥2种病原体感染、胸部CT受累肺叶≥3个、肺实变、肺不张、住院时间长等特征，多因素Logistic回归分析发现，急性期有喘息表现和受累肺叶≥2个为PIBO发生的危险因素，但结论并不扎实，2个危险因素OR值的95%CI宽泛，可能与样本量不足有关。Murtagh等[18]研究发现多叶性肺炎与腺病毒肺炎住院患儿最终发展至PIBO密切相关；Castro等[13]发现儿童腺病毒感染后肺部多病灶受累发生PIBO可能性更大。