甲泼尼龙冲击治疗睡眠中癫痫性电持续状态的效果及对神经炎症反应的影响

周顶进，李成刚，李春

（1.云南中医药大学第二附属医院重症医学科，云南昆明 650041；2.云南中医药大学第二附属医院重症监护室，云南昆明650041；3.云南中医药大学第二附属医院神经内科，云南昆明 650041）

睡眠中癫痫性电持续状态是指由睡眠诱发的接近持续棘慢波发放的一种特殊脑电现象，临床常用棘波指数（SWI）表示放电量，此数值≥85%为公认的疾病判定标准[1]。调查显示，睡眠中癫痫性电持续状态的发生率约为0.5%，男性发病率略高，常伴随严重的癫痫发作，如局灶发作、不典型失神等[2-3]。 常规抗癫痫药物虽可在一定程度上缓解患者的临床症状，但整体疗效仍欠理想。 考虑到该病的临床特征，治疗时应同时兼顾癫痫发作及放电持续状态。 有研究认为，大剂量甲泼尼龙冲击治疗能够有效改善睡眠中癫痫性电持续状态患者的临床症状、脑电图及语言障碍[4]。为进一步探明大剂量甲泼尼龙冲剂治疗的效果，该研究选取2017 年10 月—2019 年 12 月该院收治的睡眠中癫痫性电持续状态患者120 例进行分组对照，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院收治的睡眠中癫痫性电持续状态患者120 例为研究对象。纳入标准：（1）符合《临床诊疗指南：癫痫病分册》[5]中疾病的诊断标准；（2）SWI≥85%；（3）签署知情同意书；（4）意识清楚，能够正常语言交流及填写问卷。 排除标准：（1）合并恶性肿瘤病变、神经变性疾病者；（2）合并实质性脏器病变者；（3）伴有遗传代谢性疾病、免疫系统疾病者；（4）配合度差，中途退出研究者。

根据抽签法将所有患者分为两组，每组60 例。对照组中男 42 例，女 18 例；平均年龄（26.3±2.1）岁。 观察组中男 41 例，女 19 例；平均年龄（26.7±2.3）岁。 两组患者的基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），可进行对比。 该研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组采用常规抗癫痫药物治疗： 给予患者丙戊酸钠缓释片 （江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字 H19991395，规格：0.2 g），口服，剂量为 20～30 mg/（kg·d），持续用药 3 个月。

观察组在对照组基础上采用甲泼尼龙：先给予患者甲泼尼龙片（天津天药药业股份有限公司生产，国药准字H20020224，规格：4 mg），口服，剂量为 15～30 mg/（kg·d），最大剂量≤1 g/d，连续用药3 d 后停药4 d，此为 1 个疗程，共治疗3 个疗程。再给予患者泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字H33021207，规格：5 mg），口服，剂量为 1.5～2.0 mg/（kg·d），最大剂量≤60 mg/d，治疗3 个月后减量，连续用药6 个月。

除上述药物治疗外，两组患者可遵医嘱适当进行康复运动，以舒缓的有氧运动为宜，如慢跑、快走、太极拳、广播体操、跳广场舞等，30 min/次，2 次/周。 日常注意避免剧烈运动，禁止高空作业、操作转动的机器及经常接触水、火、电等，勿过于劳累。

1.3 观察指标

（1）治疗效果。 治疗后，采用脑电图仪[北京中科新拓仪器有限责任公司，NT9200-16D 型， 京药监械(准)字 2011 第 2210772 号]监测，安放电极，分别开展单极导联、双极导联扫描记录，连续记录清醒-睡眠期脑电图。显效：癫痫发作症状完全消失，脑电图检查显示SWI 降低≥50%；有效：癫痫发作症状基本减轻或缓解，SWI 降低15%～49%；无效：癫痫发作症状无明显改善，SWI 降低＜15%。 总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100.00%。 （2）免疫功能。 治疗前后，分别于空腹状态下抽取患者外周静脉血5 mL，以3 000 r/min 做离心处理后取血清， 采用流式细胞术检测CD3+CD8+T、CD3+CD4+T、CD4+/CD8+、NK 细胞、B 淋巴细胞。（3）血清指标。治疗前后，分别于空腹状态下抽取患者外周静脉血2 mL，离心处理后采用放射免疫法检测甘丙肽（GAL）、神经肽 Y（NPY）水平，以酶联免疫吸附法测定白细胞介素-2（IL-2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件进行数据分析。 计量资料采用（），进行 t 检验；计数资料采用[n(%)]表示，进行 χ2检验。 P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较

观察组的治疗总有效率为96.7%，明显高于对照组的 81.7%，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组治疗效果对比[n(%)]

2.2 两组免疫功能比较

治疗前，两组的各项免疫功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组的 NK 细胞表达高于对照组、B 淋巴细胞表达低于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05）； 比较两组的 CD3+CD8+T、CD3+CD4+T、CD4+/CD8+表达，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组免疫功能对比[（），%]

表2 两组免疫功能对比[（），%]

组别对照组（n=60）观察组（n=60）t 值P 值CD3+CD8+T治疗前 治疗后25.0±5.2 24.9±4.0 0.118 0.453 23.5±3.2 23.3±3.0 0.353 0.362 CD3+CD4+T治疗前 治疗后CD4+/CD8+治疗前 治疗后35.2±5.1 35.3±5.3 0.105 0.458 35.9±5.3 36.2±5.5 0.304 0.381 1.4±0.4 1.4±0.3 0.000 1.000 1.5±0.5 1.5±0.4 0.000 1.000 NK 细胞治疗前 治疗后6.9±1.2 7.0±1.3 0.438 0.331 11.2±2.5 15.5±2.7 9.052＜0.001 B 淋巴细胞治疗前 治疗后22.9±2.1 23.2±2.4 0.729 0.234 19.5±1.8 16.2±1.6 10.614＜0.001

2.3 两组治疗前后血清指标对比

治疗前，两组的各项血清指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组的 GAL、NPY 水平高于对照组，IL-2、TNF-α 水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 3。

表3 两组治疗前后血清指标对比（）

表3 两组治疗前后血清指标对比（）

组别对照组（n=60）观察组（n=60）t 值P 值GAL（ng/L）治疗前 治疗后126.6±3.5 126.9±3.8 0.450 0.327 140.5±4.2 155.9±4.8 18.703＜0.001 NPY（ng/L）治疗前 治疗后IL-2（ng/mL）治疗前 治疗后308.9±12.1 309.5±12.3 0.269 0.394 323.9±14.1 385.9±16.2 22.361＜0.001 10.2±1.3 10.4±1.5 0.780 0.218 5.6±1.3 4.0±1.2 7.005＜0.001 TNF-α(ng/mL)治疗前 治疗后5.4±1.0 5.6±1.1 1.042 0.150 1.9±0.5 1.4±0.3 6.642＜0.001

3 讨 论

该研究中，对照组所用丙戊酸钠缓释片是神经内科常用药物之一，主治癫痫，服药后体内血药浓度降低并24 h 维持在正常范围， 能够影响脑内抑制性神经递质、γ-氨基丁酸（GABA）代谢，控制肌肉痉挛，达到抗癫痫的效果，但无法控制癫痫性电持续状态[6]。甲泼尼龙冲击治疗是一种新型疗法，尽管当前药理研究并未完全阐明皮质类固醇激素抗癫痫的作用机制，但现阶段该疗法已被用于多种难治性癫痫疾病的治疗中，经实践证实疗效确切，能够帮助患者改善语言障碍、减轻神经炎症反应。 李丹等[7]的研究结果表明，采用甲泼尼龙冲击治疗可消除睡眠中癫痫性电持续状态，安全有效，且能够改变患者脑电图SWI 数值。 本研究结果显示， 观察组治疗后的总有效率达96.7%，高于对照组的 81.7%（P＜0.05），与上述结果一致。 分析甲泼尼龙冲击治疗有效性高的原因，考虑其作用机制主要为：（1）激活脑组织内皮质激素受体，影响海马椎体细胞兴奋程度，从而降低致电兴奋及减少放电活动；（2）纠正脑组织细胞糖代谢，控制水肿及酶修复；（3）增加GABA、5-羟色胺的表达，继而影响中枢神经系统，减少认知损害。神经病学及免疫学研究发现，癫痫类疾病患者常合并不同程度的免疫紊乱， 分析原因， 认为主要在于促炎因子表达上升及发生突触，导致皮质-丘脑系统神经元兴奋而产生肌肉痉挛，其中NK 细胞、B 细胞介导免疫中释放的细胞因子均参与其中。 当睡眠中出现癫痫性电持续状态时，免疫细胞分化及各细胞因子表达异常造成免疫紊乱，经甲泼尼龙冲击治疗， 患者NK 细胞表达上升、B 细胞表达降低， 提示由T 淋巴细胞介导的细胞免疫紊乱得以纠正，这主要与甲泼尼龙能激活糖皮质激素受体及降低核因子-kB（NF-kB）的表达有关，与李慧等[8]的研究结果具有一致性。

国外研究报道指出， 癫痫类疾病程度与免疫应答、炎症因子水平呈正相关，三者之间会形成恶性循环[9]。 该研究结果显示，观察组患者治疗后的IL-2、TNF-α 下调，GAL、NPY 上升， 提示甲泼尼龙冲击治疗能够调控患者的神经炎症反应及神经系统分泌物，缓和颞叶皮层、杏仁核的棘慢波放电，避免产生严重的脑部神经元损伤，改善患者远期预后。

综上所述，在睡眠中癫痫性电持续状态患者的临床治疗中，采用甲泼尼龙冲击治疗的有效性高，值得临床推广使用。