四妙解毒片对非小细胞肺癌化疗后癌因性疲乏及免疫功能的影响

★ 刘林涛 张扶莉（西安市中医医院 西安 711021）

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是临床最常见的恶性肿瘤之一。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是伴随NSCLC患者最常见的一种并发症，主要表现为一种主观的痛苦及疲惫感，并和躯体、情感及认知有关，严重影响患者生活质量［1］。其发病率约为 25 %~99 %［2-3］。现代医学尚未明确CRF的病因及发病机制，且缺乏有效的干预手段［4］。中医药在调整肿瘤患者的整体状态、改善临床症状等方面具有一定的优势［5］。近年来，本课题组通过临床研究证实，四妙解毒片在改善NSCLC患者机体造血功能、减轻化疗反应、提高患者T淋巴细胞亚群水平从而增强机体免疫力方面有显著效果。现将有关结果总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例来源 西安市中医院门诊及住院病人经病理诊断为原发性肺癌，接受过化疗且前次化疗后第7~10 d，BFI量表评分［6］≥4分的患者共120例。

1.2 纳入标准 ①符合原发性肺癌诊断标准，经细胞或组织病理学确诊为非小细胞肺癌；②接受过化疗；③前次化疗后第7~10d BFI量表评分≥4分；④年龄＞18岁，性别不限；⑤PS＞2分，预计生存期≥3个月；⑥无认知障碍，依从性好，愿意接受调查，并签署知情同意书。

1.3 排除标准 ①从首次化疗起至接受调查时止，期间曾接受手术、放射治疗及生物治疗者；②血红蛋白＜90 g/L）；③合并其它原发肿瘤或有心、肝、肾和造血系统等严重疾病及感染者；④存在精神疾病及认知障碍者；⑤既往对本研究方案中中药过敏者。

1.4 一般资料 符合上述诊断标准及纳入标准的患者依照随机数字表法按1∶1的比例区分为两组，观察组及对照组各60例。治疗前两组患者在年龄、性别、肿瘤分期等方面，基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较 例

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 基础治疗：根据患者一般情况予健康宣教、心理疏导、专业护理、运动指导（包括运动时间、运动强度、运动方式等）、止痛（个体化选择用药）、纠正水、电解质紊乱、营养支持等治疗。

1.5.2 观察组 基础治疗联合口服四妙解毒片（由黄芪、太子参、郁金、山慈菇、姜黄、麦冬、威灵仙、薏苡仁、仙鹤草、山楂组成，由西安市中医医院药剂科提供；每瓶100粒），口服，每次4粒，每日3次，连服4周。

1.6 观察指标

1.6.1 癌因性疲乏 采用癌因性疲乏量表（CFS）［6］与简易疲乏量表（BFI）评估四妙解毒片治疗癌因性疲乏的临床疗效。CFS量表包括躯体、情感、认知3个维度，共15个条目，每个条目按照5级评分法，对应 0~4分，总分为60 分，分数越高表示疲乏越严重。BFI量表采用线段评分法，1~3分表示轻度疲乏，4~6分表示中度疲乏，7~10 分表示重度疲乏。

1.6.2 免疫功能 治疗前后用流式细胞仪检测患者血清中T淋巴细胞亚群［CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16（NK）、CD19+］水平。

1.7 统计学方法 使用SPSS 21.0统计软件进行统计分析。计量资料用（）表示，计量资料组内治疗前后比较采用配对t检验，组间用t检验或者方差分析，不符合正态性和方差齐性者采用校正t检验。等级资料比较采用秩和检验，计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CFS与BFI量表评分变化情况 组内比较，观察组CFS评分中的躯体维度及总分明显降低（P＜0.05），BFI评分降低（P＜0.05）；对照组CFS评分中的躯体维度及总分明显降低（P＜0.05）。组间比较，观察组躯体维度、情感维度、总分明显低于对照组（P＜0.05）。见表 2。

表2 两组CFS与BFI量表评分变化情况比较（，n=60） 分

表2 两组CFS与BFI量表评分变化情况比较（，n=60） 分

注：组内治疗后比较，*P＜0.05 ；组间治疗后比较，#P＜0.05。

组别 时间点 CFS评分 总分 BFI评分躯体 情感 认知观察组 治疗前 17.12±5.21 10.08±2.73 8.78±2.30 35.98±6.90 5.62±2.00治疗后 13.48±2.43*# 6.77±1.03*# 7.75±2.75 28.00±4.05*# 3.60±1.45*#对照组 治疗前 17.25±4.11 9.02±3.07 9.22±1.76 35.48±5.08 5.62±1.88治疗后 15.22±3.72* 7.57±1.08* 8.43±2.12 31.22±4.13* 4.15±1.54*

2.2 T淋巴细胞水平情况 组内比较，观察组CD3+、CD4+、CD8+水平明显升高（P＜0.05）；对照组CD3+、CD8+水平升高（P＜0.05）。组间比较，观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16（NK）水平明显高于对照组（P＜0.05）。见表 3。

表3 两组免疫功能相关指标变化情况比较（，n=60）

表3 两组免疫功能相关指标变化情况比较（，n=60）

注：组内治疗后比较，*P＜0.05；组间治疗后比较，#P＜0.05。

组别 时间点 CD3+ CD4+ CD8+ CD56+16（NK） CD19+观察组 治疗前 64.42±10.96 37.84±7.70 22.70±6.95 18.94±8.77 13.75±6.10治疗后 71.18±6.02*# 43.18±7.48*# 32.01±6.32*# 22.73±8.75*# 12.20±6.35对照组 治疗前 62.79±7.30 31.53±9.46 21.97±9.06 18.21±8.48 12.15±5.75治疗后 66.60±7.95* 39.19±8.08* 27.29±6.72* 17.08±7.83 12.36±4.81

3 讨论

非小细胞肺癌是原发性支气管肺癌最常见的组织学类型，由于其起病隐匿，进展迅速，早期临床表现不典型，多数患者就诊时已属于中晚期，失去手术机会，5年生存率仅16.1 %，预后极差［7-8］。化疗及放疗成为最常见的治疗手段。然而研究表明，多次化疗都会对患者造成恶性的身心刺激，导致其出现焦虑、抑郁等不良情绪；而体力和精神上的消耗，又会使患者产生一种不同寻常的、持久性的、主观的劳累感，干扰机体的正常功能，这一组临床症状称为癌因性疲乏［9］。CRF病因及发病机制尚不明确，目前认为可能和化疗手段，疾病本身、免疫状态、细胞因子、心理精神状态以及社会环境等有关［10］。现代医学主要通过运动、心理干预及膳食补充来针对性治疗，缺乏特异性药物，尽管证据表明皮质类固醇可能改善与癌症相关的疲劳，但其安全性尚未得到证实，目前只限于终末期癌症疲乏者［11］。中医学认为癌因性疲乏是机体阴平阳秘的生理平衡遭到破坏而发生的一种阴阳失调。CRF患者所表现出来的精力疲乏，身体虚弱，记忆力减退，情志抑郁以及嗜睡等中医证候特点，均符合属中医“虚劳”范畴。故以虚劳论治，收效较佳。虚劳不外乎有先天不足和后天失调之分。肾为“先天之本”，肾藏精，主骨生髓，肾的精气是脏腑气血阴阳之根本，癌症本身是慢性长期消耗气血的过程，若久病及肾，也会引起神疲乏力等症状。脾为“后天之本”，主运化，统摄血液。在体合肉，主四肢，为气血化生之源。CRF患者多经过手术、放化疗等西医治疗手段，损伤脾胃，耗伤气血，脾胃失运，气血化生乏源，五脏生理功能皆受影响，脏腑亏虚日久，势必导致痰、湿、瘀、毒等实邪的产生，引起疲倦乏力等症状。

四妙解毒片为我院的自制药，为西安市名中医、西安市中医医院肿瘤科主任薛陆军根据肿瘤患者术后、放化疗后气血不足，存在实邪内伤的病理基础所得的经验方。四妙解毒片主要由黄芪、太子参、薏苡仁、仙鹤草、郁金、山慈菇、姜黄、麦冬、威灵仙、焦山楂组成，具有益气扶正，活血散结之功效。其中生黄芪味甘，归脾肺经，功效扶正益气；太子参味甘微苦，归脾肺经，功效益气养阴生津，气阴双补，二者共为君药。仙鹤草苦涩平，归心肝经，解毒补虚；生薏苡仁甘淡微寒，归脾胃肺经，功效健脾利湿；麦冬苦，归心肺胃经，功效养阴润肺生津，三药共为臣药。姜黄辛苦温，归肝脾经，功效活血散结、行气止痛；郁金辛苦寒，归肝胆心经，功效气化瘀，清心解郁；山慈菇甘辛寒，归肝胃经，功效清热解毒、散结消痈；威灵仙辛咸温，归膀胱经，功效通经活络、祛风除湿；焦山楂酸甘微温，归脾胃肝经，功效消食健胃，行气散瘀。上药共为佐使，共凑活血散结、健脾和胃之效。现代药理学研究证实四妙解毒片中多种药物成分具有抗肿瘤、抗疲劳、增强免疫的作用［12-15］。本课题组前期的临床研究已证实其能减轻化疗毒副反应，改善机体造血功能，增强机体免疫力，提高患者生活质量［16-17］。本研究基于前期的临床研究基础，通过观察四妙解毒片对患者CRF的临床疗效及免疫相关指标的影响，进一步探讨四妙解毒片治疗CRF的有效性及安全性，为四妙解毒片治疗CRF提供理论依据，以便后期进行更加深入的研究。

本研究中，对照组与观察组CFS评分中的躯体、情感及总疲乏程度在治疗后得到改善（P＜0.05），并且观察组明显优于对照组（P＜0.05），而对认知维度无明显改善（P＞0.05）。推测在以含铂方案为主的中晚期NSCLC治疗对躯体中枢神经系统影响甚小，而认知维度的改变和中枢神经系统密切相关。本研究表明，针对癌因性疲乏所表现出的精力疲乏，身体虚弱，情志抑郁等症候特点。四妙解毒片确可通过调整人体阴阳平衡，振奋人体正气，祛除痰、湿、瘀、毒等实邪进而改善患者的整体机能。本研究中，观察组及对照组治疗后CD3+、CD4+、CD8+、CD56+16 （NK）水平升高（P＜0.05） ，观察组升高水平明显高于对照组（P＜0.05）。推测可能是本方中所含黄芪甲苷、多糖成分等不仅激活了T淋巴细胞，也激活了NK细胞的杀伤力，进而增强了患者的免疫功能。本研究中，对照组治疗后的躯体、总疲乏程度得到改善（P＜0.05），T细胞亚群水平较前升高（P＜0.05），推测心理疏导、综合护理、止痛、营养支持等综合治疗可以帮助患者消除负面情绪、减轻痛苦及提高躯体的舒适程度，从而对改善CRF和升高外周血T细胞亚群水平有一定积极作用。但是在联合口服四妙解毒片后，这一积极作用明显加强。

综上，四妙解毒片可以使化疗后非小细胞肺癌患者的癌因性疲乏程度得到有效改善，提高其外周血淋巴细胞水平，增强免疫功能，进而提高患者的预后及生存质量。