中医药治疗癫痫的系统评价/Meta分析的再评价

★ 卢静静 许贞 李磊 刘飞祥 张怀亮（河南中医药大学第一附属医院 郑州 450000）

癫痫是一种常见的慢性脑部疾病，由大脑神经元的过度放电引起，具有反复性、发作性、短暂性等特点。癫痫作为神经内科第二大疾病［1］，全球有7 000多万人因癫痫处在社会大众的偏见带来的阴霾中，严重影响其心理状态及生活质量［2］。本病属中医学“痫证”范畴，俗称“羊痫风”，病理因素多以“痰、瘀”为主。西医治疗癫痫主要有苯妥英钠、卡马西平等抗癫痫药物、手术治疗、基因和细胞移植治疗等方法，但因副作用大、费用高，临床运用受到一定限制［3］。中医药在辨证论治的基础上无论是服用中药或针灸治疗均有显著效果，价格低廉、副作用小、作用持久稳定［4-5］。

近年来，中医药研究领域百花齐放，学术争鸣，多篇基于随机对照试验的中医药治疗癫痫临床疗效的系统评价不断涌现出来，肯定了中医药治疗癫痫在临床疗效及安全性方面的优势。但多个系统评价纳入中医药疗法种类多样，诊断标准不甚统一，导致文献质量参差不齐，目前尚缺乏中医药治疗癫痫的系统评价/Meta分析的再评价。鉴于此，本研究对中医药治疗癫痫的系统评价进行再评价，评估其纳入研究的方法学质量及其结论的可靠程度，为临床应用提供可靠的证据支持，从而为癫痫的治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 （1）研究类型：纳入基于随机对照试验公开发表的关于中医药治疗癫痫的系统评价/Meta分析，语言限中、英文；（2）研究对象：原始研究对象包括原发性癫痫、卒中后癫痫、外伤后癫痫、癫痫持续状态、未分类癫痫、小儿癫痫等，符合癫痫的诊断标准，其年龄、性别、病情轻重程度、发病诱因等均不限；（3）干预措施：试验组采用中医药疗法为主，包括中药（中药汤剂、中成药、单味药等）、针灸(针刺、电针、穴位埋线等)、针药结合等，对照组仅采用常规有效的抗癫痫药物西药或空白对照；（4）结局指标：包括总有效率、显效率、脑电图改善率、病死率、发作时间减少、发作次数控制、脑电图局灶性放电频数、中医证候积分、不良反应等在内的文献中所有指标。

1.1.2 排除标准 （1）重复发表的文献（保留其最早发表、数据最全的一篇）；（2）因文献数据缺失而无法提取有效数据的文献；（3）会议论文；（4）动物实验类文献；（5）关于系统评价/Meta分析的质量评价和综述性文章。

1.2 检索策略 本研究在线全面检索中国知网（CNKI）、维普网（VIP）、万方数据（WanFang Data）、PubMed、Webof Science数据库自建库至2020年2月公开发表的有关中医药治疗癫痫的系统评价/Meta分析，中文检索词包括：癫痫、痫证、系统评价、Meta分析、荟萃分析、循证评价等，英文检索词包括：epilepsy、XianZheng、systematic review、meta-analysis、evidence-based evaluation等，检索方式为主题词与自由词相结合，并依据具体数据库特征调整不同的检索策略以免遗漏。

1.3 资料提取与质量评价 首先由两位研究者分别依据文献纳排标准，独立进行文献的筛选及数据的摘取工作，后进行交叉核对，所遇分歧由第三位评价者协助处理，提取文献内容时应首先设计好资料提取表格，其中包含文章标题、作者、发表年份、纳入病例数、纳入标准、干预措施、结局指标、质量评价方法及结论等内容。方法学质量及证据质量评价则分别采用AMSTAR量表［6］以及GRADE系统［7-8］由两位研究者独立进行，为尽量确保评价客观公正，两者交叉核对，并由第三方处理评价过程中的争议。

2 结果

2.1 文献筛选结果 初检出文献2 311篇，经Note Express查重后，排除其中684篇重复文献，阅读标题、摘要后排除非系统评价/Meta分析文献669篇，涉及其他疾病种类文章73篇，动物实验7篇，干预措施为不同西药、西药与安慰剂对照等不符合纳入标准的文献850篇。纳入的28篇文献中，经阅读全文后，排除中英文重复的文章1篇、仅含有会议摘要的系统评价3篇、期刊论文与硕博论文重复1篇、综述类文章2篇、非完全基于随机对照的文章4篇、包含不同中医药疗法比较的文章2篇，最终纳入文章15篇。

2.2 纳入文献的基本特征 本研究所纳入的15篇系统评价/Meta分析，全部为中文文献，其中12篇［9-14,18-23］为期刊发表论文，3篇［15-17］为硕士学位论文。治疗措施分为：中药+西药vs西药，中药vs西药对照/安慰剂，中药or针灸or外治法vs西药等，15篇研究中有10篇［9-12,14-15,19,21,23］运用Jadad量表，5篇［13,16,18,20,22］采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的RCT研究进行质量评价。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

（续表）

2.3 纳入文献的方法学质量评价 本研究所纳入文献的方法学质量评价采用AMSTAR量表［6］逐个条目进行评分，所有研究的方法学质量评价分值均在2~8分之间，其中1篇得分为4分，属低质量；其余分值均在5~8分之间，为中等质量；无9分及以上高质量研究。15个研究均未在相关网站进行注册，同时排除的研究文献的清单均未提供，仅有1篇［12］研究提及可能存在相关利益冲突；4篇［9,11,14,18］研究对资料的提取不具有可重复性故而无法核实是否查全；4篇［9,11,12,17］研究仅检索中文数据库，文献检索不全面；只有3篇研究［11,16,20］在纳入标准中考虑到文献的发表情况，其他研究纳入标准中均未说明是否考虑灰色文献；仅有1篇［9］研究未对发表偏倚进行评估。见表2。

表2 中医药治疗癫痫系统评价/Meta分析文献的AMSTAR量表评分结果

2.4 证据质量分级 应用GRADE工具对纳入本研究的15篇系统评价/Meta分析的证据质量进行分级评定，共包含38个结局指标，其中中级质量的结局指标仅有9个，其余指标质量均为低或极低，其中总有效率、显效率、不良反应、脑电图改善率为主要中级质量结局指标。见表3。

表3 中医药治疗癫痫系统评价/Meta分析文献的GRADE证据质量分级结果

2.5 主要观察指标及疗效评价

2.5.1 总有效率 9篇［9-13,15-16,19,21,23］文献显示出中医药治疗癫痫在总有效率方面占优势，治疗组包含单纯中药如柴胡疏肝散加减、定痫汤加减、熄风止痉法或联合西药治疗癫痫，具体结果如下：中西医结合治疗总有效率优于西医对照治疗组［OR=5.11，95 %CI（3.74，6.97）；OR=4.28，95 %CI（2.80，6.55）；OR=3.12，95 %CI（2.26，4.30）；OR=5.17，95 %CI（3.02，8.82）］［9-10,12,19］。中药联合西药治疗对多种原因引起的癫痫疗效均优于单纯西药组［Z=6.32，95 %CI（1.97，3.63）；Z=5.34，95 %CI（3.04，11.04）；Z=4.19，95 %CI（1.88，5.67）；Z=4.75，95 %CI（1.94，4.94）；Z=2.95，95 %CI（1.70，13.99）；Z=8.45，95 %CI（2.56，4.52）］［23］。单纯中药组治疗癫痫总有效率优于西药组有效率［OR=4.68，95 %CI（3.52，6.231）；OR=4.12，95 %CI（3.55，4.80）；OR=2.47，95 %CI（1.66，3.66）］［11-12,21］。柴胡疏肝汤加减治疗癫痫的有效性较对照西药组具有优势［RR=1.49，95 %CI（1.17，1.89），P=0.001］［13］。 利用熄风止痉法治疗小儿癫痫总体有效率优于西药对照组［RR=1.27，95 %CI（1.19，1.34）］［16］。

2.5.2 脑电图改善率 7篇［13-14,16-17,20-21,23］文献分析了中医药对癫痫患者脑电图改善的效果，具体如下：柴胡疏肝汤加减对脑电图改善率优于常规抗癫痫西药组［RR=1.45，95 %CI（1.21，1.75），P＜0.001］。中西医结合治疗能有效改善难治性癫痫患者的脑电图异常［OR=0.38，95 %CI（0.24，0.6）；OR=4.10，95 %CI（1.99，8.43）；Z=5.00，95 %CI（1.62，3.00）］。熄风止痉法治疗小儿癫痫脑电图好转方面优于抗癫痫西药组［RR=1.28，95 %CI（1.08，1.51）］。与抗癫痫药治疗相比，定痫汤加减联合抗癫痫药治疗前后脑电图改善率方面具有统计学意义［OR=7.05，95 %CI（1.19，41.66）］。单纯中药治疗小儿癫痫相比西药对照在改善脑电图有效率方面更占优势［OR=1.77，95 %CI（1.35，2.31），P＜0.000 1］。

2.5.3 显效率 3篇［16,20,22］文献对中医药治疗癫痫的显效率进行了分析评价，评价结果均显示中医药治疗癫痫的显效率优于对照组干预措施，具体如下：熄风止痉法与常规西药相比能有效减少癫痫患者的发作频率［OR=3.69，95 %CI（1.53，8.92），P=0.004］。定痫汤加减联合丙戊酸钠或卡马西平治疗癫痫的显效率优于抗癫痫药组［OR=1.96，95 %CI（1.16，3.29）；OR=2.75，95 %CI（1.59，4.75）］。穴位埋线治疗癫痫前后发作频次减少75 %的病例数少于西药组I2=41 %（P＜0.000 01），差异具有统计学意义。

2.5.4 中医证候积分 仅有一项［16］研究评价了中医证候积分且为阴性结果，熄风止痉法相比常规西药治疗癫痫在中医证侯疗效方面无优势［RR=1.13，95 %CI（0.92，1.39），P=0.23］。

2.5.5 不良反应 6篇研究［10,13-16,20］对不良反应进行了评价，其中3篇［14-16］为阴性结果：①在不良反应发生率方面，熄风止痉法与抗癫痫西药治疗小儿癫痫不存在明显差异［RR=0.27，95 %CI（0.03，2.49），P=0.25］。②中西医结合治疗难治性癫痫在不良反应这一指标上与单纯西药相比差异无统计学意义（P＞0.05）。③中西医结合治疗与西医普通治疗脑卒中后癫痫相比产生头晕恶心、犯困等副作用的差异无统计学意义［Z=1.56，RR=0.35，95 %CI（0.15，1.26），P＞0.05］。联合应用醒脑静注射液能够减少治疗过程中可能出现的头痛、头晕、恶心、呕吐等不良反应［OR=0.47，95 %C（I0.29，0.73）］［10］。柴胡疏肝汤加减联合抗癫痫药物在减少胃肠道不适、头晕发生率方面优于对照组，而在嗜睡发生率方面无明显差异［RR=0.47，95 %CI（0.20，1.08）；RR=0.41，95 %CI（0.19，0.90）；RR=0.94，95 %CI（0.42，2.11），P=0.89］［13］。定痫汤加减联合抗癫痫药物在减轻消化、神经系统及肝肾功能不良反应发生率方面优于单纯抗癫痫药物组［OR=0.29，95 %CI（0.15，0.57）；OR=0.19，95 %CI（0.10，0.37）；OR=0.29，95 %CI（0.12，0.70）］，而在减轻血液系统、皮疹不良反应发生率方面无明显差异［OR=0.47，95 %CI（0.11，1.93）；OR=0.22，95 %CI（0.04，1.35）］［20］。

3 讨论

3.1 中医药治疗癫痫的疗效 系统评价被认为是循证医学中最可靠、最科学的高级别证据，每年新发表的系统评价数以千计，但缺乏能为临床决策提供科学依据的高质量系统评价分析［24-25］，本研究纳入的15篇文献发表在2006年—2019年，近5年研究达半数以上，表明目前临床中关于中医药治疗癫痫的研究处于上升趋势；因其复杂及难治的特点，其中有关中西医联合治疗癫痫方面的研究占多数。从本次纳入的15篇中医药治疗癫痫系统评价的资料来看，可以肯定中医药治疗癫痫的疗效。但原始临床研究的研究设计方法可能存在不严谨的问题，也会对此结论产生影响。

3.2 中医药治疗癫痫的方法学质量有待提高 所纳入的15篇中医药治疗癫痫系统评价的方法学质量评价AMSTAR条目得分表明，所有文献均为低质量及中等质量文章，只有将系统评价文献的方法学质量提高，方能更好地为临床决策提供证据支持。纳入的所有研究均未注册，可能会使系统评价的严谨性遭到质疑。仅有20 %的研究考虑了文献的发表情况，可能会遗漏相关研究信息导致发表偏倚的产生，降低研究结果的真实、可靠度；90 %以上研究未说明相关利益冲突，可能存在的潜在利益冲突将会影响研究结果的客观性，排除的文献清单在所纳入的研究中均未提及，仅对研究的特征进行了描述，使得研究者在判断证据实用性及临床异质性的过程中产生偏差。

3.3 中医药治疗癫痫的证据强度较低 通过GRADE系统工具对纳入研究中包含的所有结局指标进行证据质量分级，结果显示：中级质量的结局指标仅有9个，其余指标质量分级均为低或极低级，因此，所纳入研究得出的结论证据支持不足，科学性有待考证，难以为中医药治疗本病进行推广提供支持。本研究体现在分组方法、随机化隐藏方式、盲法实施等方面的局限性是降级的主要原因。同时由于研究对象、干预措施、对照措施和结局指标的不同所表现出来的异质性，以及由于文献检索不全面、纳排标准不统一、纳入研究的结局指标较少存在发表偏倚的可能性亦是降级的常见因素。9个中级质量结局指标表明单纯中药或中西医结合治疗癫痫在总有效率、显效率、不良反应发生率及脑电图改善率方面优于常规抗癫痫药。然而因为所纳入的研究对象并非完全一致，诊断标准不尽相同，降低了质量可信度，因此，为彰显中医药治疗癫痫的优势，进一步为临床一线应用、指南制定提供证据参考，仍需要更多高质量的科学研究的支持。

3.4 本研究的局限性 本研究的局限性主要包括：①研究人员在利用GRADE工具对证据质量进行评价时存在主观性，可能因判断不同导致偏倚从而影响评价结果；②文献检索存在局限性：仅检索了电子文献数据库，未进行纸质杂志的搜索，可能会因为漏检而产生选择性偏倚；③纳入的研究干预措施复杂多样、结局指标不尽相同，因此，本研究未进行定量合并与分析，仅按原文结论进行描述。