甘草泻心汤联合替吉奥治疗晚期食管癌临床研究

★ 彭仁通 贾宏全 王磊 杨丽峰 丁丽梅 乔凤博（河南偃师市中医院 河南 偃师 471900）

食管癌是胃肠道高发恶性肿瘤，中国是世界上食管癌发病率和死亡率最高的国家［1］36。手术切除仍是最好的诊治方法，但大多数患者确诊时已是晚期而失去了手术机会。多数患者因为经济原因或者恐惧放化疗的毒副作用而放弃了治疗。近年替吉奥单药在消化系统肿瘤的治疗中因毒副作用小，服用方便，病情稳定率高而深受患者喜爱，尤其是高龄患者［2］。然而替吉奥仍然有其局限性，晚期患者的高死亡率依然使医者和患者困惑。考虑胃镜下食管癌的溃疡性、糜烂性等症状，受恩师李发枝教授诊治复发性口腔溃疡、白塞氏综合征等学术思想启迪［3］，以甘草泻心汤加味联合替吉奥治疗晚期食管癌取得一定疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 临床纳入92例病例，均为2017年2月~2020年2月本院肿瘤科住院的晚期食管鳞癌患者。随机分为观察组和对照组各46例。观察组中男性26例，女性20例，年龄56~87岁，平均（66.2±7.9）岁；对照组中男性24例，女性22例，年龄57~89岁，平均年龄（67.1±7.5）岁。两组患者性别、年龄等临床资料经统计学处理无显著差异（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 纳入标准 ①经细胞学或病理学证实为原发性食管癌，TNM分期为III-IV期，未手术、放疗或无手术指征（包括术后、放疗后复发者）且符合中医辩证的患者；②Karnofsky评分均≥60分，估计生存期超过3个月以上；③无化疗禁忌症；④无严重的心、肝、肾脏的器质性疾患，肝、肾、骨髓功能在正常范围。

1.1.2 排除标准 ①有严重的心、肝、肾脏等严重疾病患者，及其功能严重障碍者、精神病患者。②行手术切除、放射治疗未见复发转移的食管癌患者，正在进行其它化疗结束不足两个月的患者。③治疗期间服用其他中药的患者。

1.2 治疗方法 对照组服用替吉奥（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准H20100135），40~60 mg/次，2次/d，2周后，暂停1周；每21 d为一周期。观察组在对照组基础上以甘草泻心汤为基础方辩证施治。甘草泻心汤基本方由半夏30 g，黄芩10 g，黄连3 g，干姜12 g，人参另炖20 g，甘草30 g，大枣15 g组成。若热毒壅盛为主症见咽喉部干燥、异物感或咽痛，舌红，脉数等，可酌加山豆根、牛蒡子、冬凌草、黄药子等增强清热解毒之功；若痰浊壅盛为主症见咳吐大量泡沫、涎痰，苔腻，脉弦为等点，酌用浙贝母、皂角刺、薤白、三子养亲汤等；若以痰瘀互结为主，症见胸膈痞闷，肌肤甲错，或上腹部伴见饱胀、疼痛为多见，可选用片姜黄、壁虎等以祛瘀化痰，行气散结。若气虚阳微，症见泛吐清水或泡沫痰，形寒肢冷，面足浮肿，合当归补血汤、桂枝人参汤或真武汤加减。中药由医院煎药房遵照古法去渣重煎煎制，每付药煎两袋，每袋200 mL，分早晚两次温服。

两组化疗前、化疗后均复查血常规、肝肾功能等。21 d为一周期，三个周期为一疗程。

1.3 观察方法 三个周期后观察治疗前后患者肿瘤大小变化，毒副反应（以白细胞为对象），生活质量，中医症候（吞咽、恶心、呕吐、胸痛等），以及生存率变化情况。

1.3.1 近期疗效 参照WHO制定的实体瘤近期疗效标准［4］，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），和进展（PD）。

有效率=（CR+PR）/n×100 %，疾病控制率=（CR+PR+SD）/n×100 %

1.3.2 毒副反应 参照WHO抗癌药毒副反应分级标准［4］分为0～Ⅳ度，比较骨髓抑制轻重度变化。

不良反应发生率=（III+IV）/n×100 %

1.3.3 生活质量 按Karnofsky评分制定标准［5］，治疗后较治疗前增加20分者为显效，增加10分者为有效，增加或减少不足10分者为稳定，减少10分以上者为进展。

1.3.4 中医症候疗效评价 参照《中药新药临床临床研究指导原则》制定［5］治疗前后对患者吞咽、恶心、呕吐、胸痛等临床症状评分，无症状计0分，轻度记1分，中度计2分，重度计3分。治疗后临床证侯积分值比治疗前积分比值下降≥70 %为显著改善（显效），积分值下降≥30 %为部分改善（有效），积分值上升＞30 %为恶化（降低），积分值无变化者为无改善（稳定）。

有效率=（显效+有效）/n×100 %

1.3.5 生存率 结束后随访三年，观察患者生存情况，统计生存率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件包进行数据处理。计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组、对照组有效率分别为82.60 %和52.17 %，组间临床有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05 ）。见表1。

表1 两组近期疗效比较（n=46） 例

2.2 两组治疗前后毒副反应变化比较 治疗显示，观察组Ⅲ、Ⅳ 度白细胞减少的人次和对照组相当。观察组、对照组重度骨髓抑制率分别为2.2 %和4.3 %，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后白细胞下降变化（n=46） 例

2.3 两组治疗前后karnofsky评分比较 观察组、对照组生活质量提高受益率分别为76.09 %和47.83 %，组间临床有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 3。

表3 两组治疗前后karnofsky评分比较（n=46） 例

2.4 两组治疗前后临床证侯积分变化比较 治疗前后组内比较，两组中医症候积分较治疗前减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后组间比较，观察组中医证候评分少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 4。

表4 治疗前后两组中医症候积分变化情况比较（ ，n=46）

2.5 生存率比较 观察组与对照组在治疗期间均无死亡病例。观察组1年生存率为89.13 %，（死亡5例），对照组1年生存率为63.04 %（死亡17例）；观察组2年生存率为60.87 %，（死亡18例），对照组2年生存率为30.43 %（死亡32例）；观察组3年生存率为41.30 %，（死亡27例），对照组3年生存率为13.04 %（死亡40例）。组间1、2、3年生存率比较，差异均有统计学意义（P＜0.05 ）。见表5。

表5 两组1-3年生存人数及生存率比较 （n=46）例（%）

3 讨论

中医文献无食管癌概念，其临床多表现为吞咽不利或梗噎难下，甚则食入即吐，古代医家不能观察其形态学特征，而以噎膈命名。20世纪六十年代纤维食管镜［1］107的发明普及，医学界揭开了食管癌的神秘面纱，其形态学特征为食管黏膜糜烂、斑块、粗糙不规则等，这与《金匮要略》中“狐惑病”的特征基本吻合。从组织关系看，口咽与胃通过食管相连，故食管与口咽都属胃气所主，二者发病均与胃气的强弱变化有关。狐惑病的本质是脾胃虚弱，湿热内生，阴火上炎，熏灼口咽，腐烂生疮而致。现代医家也认识到食管癌的产生与脾胃虚弱，胃失和降，中焦斡旋失司致使阴火上升，湿热痰浊等病理产物瘀阻腐化食道脉络，长期失治误治而逐渐演变恶化而成。如国医大师刘嘉湘［6］指出食管癌是由情志抑郁、饮食劳倦等多种原因导致脾胃虚弱，邪热或虚热熏蒸内灼食管而致；孙桂芝［7］也指出食管癌是脾胃亏虚，痰瘀、气滞等各种邪毒败结于食管，蕴生热毒而形成。至于食管癌的病因，当代无论中医还是西医均认为食管癌的发生乃过量烟酒刺激，以及各种致癌物质长期刺激食管导致食管慢性炎症长期损伤，免疫功受损所致。研究显示慢性中度食管炎是食管癌的癌前状态，为食管癌变提供了适宜的微环境［1］70。其演进的组织学发生模式为：正常-基底细胞过度增生-不典型增生-原位癌-浸润癌。但从正常上皮组织到各级癌前病变，最后发展成为原位癌或早期浸润癌需要10~15年时间［1］62。故欲取得疗效，必须改变食管癌赖以产生发展的微环境，即消除其癌前状态环境，从中医学角度来说，即“治病必求于本”。食管癌产生的根本原因乃是多因素导致的脾胃虚弱，湿热内生，阴火上炎，熏灼食道而致，故治疗当补益脾胃，清热燥湿。基于此，笔者团队从狐惑病的本质和主治对食管癌的治疗做了临床尝试，取得满意疗效。

狐惑病的主方是甘草泻心汤。甘草泻心汤出自《伤寒杂病论》，见于宋本《伤寒论》第158条“伤寒中风，医反下之，其人下利日数十行，谷不化，腹中雷鸣，心下痞硬而满，干呕，心烦不得安。医见心下痞，谓病不尽，复下之，其痞益甚，此非结热，但以胃中虚，客气上逆，故使硬也，甘草泻心汤主之”。以及《金匮要略·百合狐惑阴阳毒脉证并治第三》之第10条。前者甘草泻心汤的甘草为炙甘草，用于脾胃虚弱，痞利俱甚的证治。后者则用生甘草，主治脾胃虚弱，湿热内生，虫毒腐蚀之病，《金匮要略》作为狐惑病的主方。狐惑病表现为咽喉及前后二阴糜败溃烂，声音沙哑，情志不舒，食欲不振等，乃脾胃虚弱，湿热邪毒内蕴熏蒸于口咽或下注于二阴所致。食管是咽喉向胃部延伸部分，都属胃气所主，笔者认为食管癌的形态学和临床表现与狐惑病有诸多契合相似之处。如食管癌镜下表现为局部溃疡、糜烂渗出等有似“虫蚀”；若会厌或喉返神经受侵犯则出现声音嘶哑，即“声暍”；因恐惧死亡而有“目不得闭，卧起不安”“不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白”等情绪不宁，烦躁不安之精神神经症状。

食管癌的核心症状是吞咽哽噎不顺，干呕，或呕吐，其腹诊常提示胃脘部痞硬胀满，也体现在甘草泻心汤的主治之中，如第158条有“心下痞硬而满，干呕心烦不得安……但以胃中虚，客气上逆，故使硬也。甘草泻心汤主之。”若拆方分析甘草泻心汤核心药物之功用，则意义更明，如《伤寒论》第359条有“若食入口即吐者，干姜黄芩黄连人参汤主之。”《金匮要略》半夏干姜散主治“干呕，吐逆，吐涎沫”，故笔者以甘草泻心汤为主方试用于食管癌的治疗。

甘草泻心汤由生甘草四两，黄芩、人参、干姜各三两，黄连一两，大枣十二枚，半夏半升共七味药组成。方中生甘草四两为君药，配以干姜、半夏、黄芩、黄连辛开苦降，苦寒解毒，辛燥化湿，人参、大枣和胃扶正，共奏清热燥湿，和中解毒之功。

甘草泻心汤以李发枝［3］为代表广泛应用于白塞氏综合征、复发性口腔溃疡、溃疡性结肠炎、结缔组织病等多种具有溃疡性、渗出性为特征，病机为脾胃虚弱，湿热内生，阴火上炎而缠绵难愈的疾病，并取得卓越疗效，其在恶性肿瘤防治方面的研究也日益受到医界重视。

现代药理研究证实，甘草泻心汤方中诸药均有抗肿瘤作用。孙吉凤等［8］研究文献显示黄芩素能诱导食管癌、宫颈癌、肺癌、肝癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞凋亡作用。付红星等［9］综述文献显示黄连素能通过清除体内自由基，抑制肿瘤血管生成，对化疗增敏增效，抑制细胞增殖，调控细胞周期，抑制肿瘤细胞转移侵袭，调节肿瘤细胞微环境等机制从而对胃癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤细胞进行抑制或杀灭。刘文亚等［10］研究生半夏，显示生半夏对失去手术机会之食管癌有显效，其有效成分半夏生物碱能抑制肿瘤细胞DNA的分裂，对胃癌细胞株、肉瘤、肺癌有抑制治疗作用。人参是中药圣品，文献研究显示人参皂甙对胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、白血病等多种恶性肿瘤有免疫抑制，促进癌细胞凋亡作用［11］。研究显示干姜具有抗氧化、抗肿瘤、解热、抗炎、防治消化系统溃疡疾病等作用［12］。网络药理学研究显示干姜的抗肿瘤活性成分有40靶点，62条通路对抗肿瘤转移［13］。实验研究显示大枣可以提高小鼠血清中IL-2和TNF-α水平抑制肿瘤细胞生长［14］；大枣多肽裂解液能延长S180荷瘤小鼠的生存时间，对小鼠的Hep、MFC及S180 肿瘤模型均有抑制作用［15］。甘草不但具有抗炎、抗病毒作用，甘草的核心成分三萜类皂苷化合物、甘草黄酮等可以抑制肿瘤坏死因子TNF-α释放，具有显著的抗肿瘤、抗过敏等作用［16］。

复方研究方面，药理学研究显示甘草泻心汤能防治反流性食管炎导致的食管鳞状上皮过度增生，减轻实验大鼠食管炎性细胞浸润；甘草泻心汤能增强实验小鼠的机体免疫力，提高抗缺氧能力；甘草泻心汤对实验小鼠的肝脏具有保护作用，能够调节实验大鼠的胃粘液分泌作用［17］。对于溃疡性结肠炎，甘草泻心汤能减少血清中促炎因子IL-6水平，调整肠道菌群，促进溃疡修复。宋文佳［18］总结文献提示甘草泻心汤可以治疗胃肠术后不良反应，对化疗所致的消化道反应亦有良好防治效果，对于放射治疗产生的放射性皮炎、放射性糜烂、溃疡、乏力以及靶向治疗产生的皮疹、腹泻、溃疡、疼痛等大大降低了发生率。

替吉奥近年来被广泛应用于消化道肿瘤的治疗，属第三代氟尿嘧啶类衍生物，其核心成分替加氟能快速分解并形成5-氟尿嘧啶（5-FU），起到抑制肿瘤细胞增殖，加速肿瘤细胞衰亡的作用。另外两种成分奥替拉西钾和吉美嘧啶是生化调节剂，前者能抑制5-FU的磷酸化，能减轻消化道毒副反应，安全性较高；后者能抑制5-FU分解代谢，增强5-FU的抗肿瘤活性，主要在肝脏代谢，从而增强抗癌效果，可减轻对主要脏器的损害。王海英等［2］研究替吉奥单药治疗晚期食管癌患者有效率24 %，疾病控制率达53 %，与本研究对照组结果一致。

本研究结果显示，观察组近期疗效有效率高于对照组（P＜0.05），说明甘草泻心汤联合替吉奥相对于单一替吉奥，更有利于缓解食管癌病变；karnofsky评分比较显示观察组优于对照组（P＜0.05），说明甘草泻心汤联合替吉奥可以显著提高患者生活质量；治疗后组间比较，观察组中医证候评分少于对照组（P＜0.05），相对于替吉奥单药，说明甘草泻心汤联合替吉奥更有益于改善患者病情。

本研究结果提示，与单纯替吉奥单药化疗相比，以中药甘草泻心汤联合替吉奥更有利于改善晚期食管癌病情，提高晚期食管癌患者生活质量，延长生存期，改善了患者的心境，提升了患者抗癌治病强身的信念。