内镜下组织胶联合硬化剂注射和套扎术治疗食管胃底静脉曲张的临床效果

张震

食管胃底静脉曲张出血(esophageal and gastric varices bleeding，EGVB)是肝硬化门静脉高压症患者死亡的主要原因之一。近50%肝硬化门静脉高压症患者可出现食管、胃底静脉曲张，其发生率与肝硬化和门静脉高压的严重程度相关[1]。肝功能Child-Pugh分级A级的患者40%出现静脉曲张，Child-Pugh分级C级的患者则高达85%。一般静脉曲张出血的发生率为5%～15%，但其再出血率较高，1～2年内再次出血的发生率为60%～70%，病死率高达33%[1]。因此，寻找一种安全、稳定、高效、低复发率、并发症少的介入止血治疗措施十分重要。内镜下静脉组织胶注射(tissue adhesive injection，TAI)、硬化剂注射(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)和套扎术(endoscopic variceal ligation，EVL)是相对简单、快速、有效的EGVB临床治疗方法，以往研究显示单一治疗方案能够带来一定的疗效，但对于联合治疗模式是否能带来更好的临床疗效尚未有明确定论[2-5]。本研究将我院169例食管胃底静脉曲张患者分为联合组(94例)与对照组(75例)，分析其临床疗效与预后，旨在为临床治疗食管胃底静脉曲张提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

1.1.1 患者资料 回顾性分析在辽阳市中心医院的胃镜中心(入组时间：2016年1月至2018年6月)接受内镜诊疗的169例(男99例，女70例)食管胃底静脉曲张患者：年龄35岁～81岁、平均年龄(56.5±4.1)岁。其中，对照组75例：男44例、女31例，年龄35～78岁、平均年龄(56.2±4.6)岁；联合组94例：男55例、女39例，年龄38～81岁、平均年龄(57.4±3.9)岁。所有患者均进行以下检查：三大常规(血常规、尿常规、粪常规)、肝功肾功、电解质(离子六项)、凝血功能及D-二聚体、肝炎病毒相关标志物(乙肝两对半、乙肝病毒DNA，丙肝抗体、丙肝病毒RNA等)、腹部彩超和(或)CT检查。皆诊断为肝硬化：乙肝性肝硬化105例，酒精性肝硬化27例，丙肝性肝硬化20例，原发性胆汁性肝硬化8例，乙肝合并丙肝性肝硬化6例，药物性肝硬化3例，其中肝功能Child-Pugh A级40例，B级97例，C级32例。本研究已获得我院伦理委员会审核批准。

1.1.2 入选标准 ①大于或等于18周岁的有自主认知能力的成年人且自愿签署内镜治疗知情同意书；②由肝硬化导致的食管胃底静脉曲张并且至少有过1次胃肠道的出血史；③无内镜下TAI、EIS、EVL治疗病史；④没有使用过β受体阻滞剂如阿替洛尔、美托洛尔等以及硝酸酯类药物如硝酸甘油、硝酸异山梨酯等。

1.1.3 排除标准 ①心、肺、肾、脑等有严重内科疾病；②患有食管炎、癌栓及合并门脉栓塞；③患有肿瘤疾病；④有胃镜操作的禁忌证；⑤近期生存期<3个月。

1.2 方法

1.2.1 器械与材料

高清内镜(Olympus EVIS LUCERA CLV-260SL)；组织胶(台湾柏朗)；聚桂醇注射液(聚氧乙烯月桂醇醚，国药准字H20080445，陕西天宇制药有限公司)；硬化剂注射针和套扎器(MBL-6-F，美国 COOK)。

1.2.2 治疗方法

联合组(TAI+EIS+EVL)治疗：①TAI:在胃底采用U型倒镜的方法进行仔细观察避免遗漏，发现静脉曲张处则按以下顺序注射聚桂醇5 mL、组织胶0.5 mL～2 mL、聚桂醇5 mL。针头应尽量从鞘中拔出，并注意出血的发生。探查注射后的靶静脉质地较硬则提示效果佳。②EVL:在离贲门约2cm的位置首先用负压持续抽吸静脉曲张至红球，然后放置套扎环。负压释放后，注入气体。采用“螺旋”或“水平”结扎法，每次4～6个点。③EIS:套扎注意是否牢固，有无继续出血，如有出血则选择出血点靠肛侧的静脉注入一定量的聚桂醇；如无出血，则需要小心避开结扎球，静脉注射一定量的聚桂醇，每个点5 mL～10 mL，总量不超过40 mL。

对照组(TAI)治疗：TAI治疗具体方法同上。

术中同时给予对症支持治疗：镇静、心电监护(心率、血压、血氧等)、补液(葡萄糖、氨基酸、电解质等)、低流量吸氧等。

1.2.3 术后治疗

术后24～48 h禁食、禁饮。术后进行一级护理，监测生命体征(心率血压脉搏及体温)，给予低流量吸氧，同时预防感染；术后2周内进行流质饮食，同时应用护胃的相关药物抑制胃酸分泌来避免胃黏膜损伤；保持大小便通畅，尽量减少严重咳嗽，打喷嚏，用力排便和其他容易导致腹压升高的活动。

1.2.4 疗效判断

①食管静脉曲张疗效评价：显效，从重度降至中度以下伴有红色体征消失；有效，从重度降至中度以下或者只有红色体征消失[1,6-7]。②胃底静脉曲张疗效评价：显效，团状或结节状成条状，收缩大于50%或消失，红色征象消失；有效，静脉曲张缩小，但小于50%，有或无红色征象[1,6-7]。③复发者的定义标准为：食管静脉曲张经有效治疗后，又出现了红色征象和静脉曲张，静脉曲张直径减小50%以上的静脉曲张恢复到原来的大小甚至更大[1,6-7]。

1.2.5 随访

在术后1个月、6个月、12个月、24个月四个时间点对显效率、有效率、总有效率、复发率、有效性的相关指标(静脉曲张的数目、直径以及红色征象，门静脉高压性胃病)、并发症(发热、食管狭窄、一过性胸痛等)发生率、死亡率进行观察记录。

1.2.6 数据统计与分析

2 结果

2.1 两组食管胃底曲张静脉疗效评价

随访时间四个时间点(术后1个月、6个月、12个月、24 个月)疗效评价如表1所示。统计学分析表明对照组的显效率、有效率和总有效率都低于联合组，而复发率明显高于联合组，采用Mann-WhitneyU检验，1个月组、6个月组、12个月组、24个月组均P<0.05，差异有统计学意义。

表1 两组患者的疗效评价 [n(%)]

2.2 两组有效性相关指标的改善情况

两组有效性相关指标的改善情况如表2所示。统计学分析表明联合组在曲张静脉数目、直径及红色征改善方面显著好于对照组，采用T检验，曲张静脉数目组、直径组及红色征组均P<0.05，差异有统计学意义；然而在门脉高压性胃病方面两组之间并没有出现明显差异，采用T检验，门脉高压性胃病组P>0.05，差异没有统计学意义。

表2 两组有效性相关指标的改善情况

2.3 随访情况

对照组：治疗后出现并发症17例(22.67%)，其中发热6 例(8%)，食管狭窄4例(5.3%)，一过性胸痛 7 例(9.3%)；随访期间死亡9例(12%)，其中肝性脑病死亡5例(6.7%)，肝癌死亡4例(5.3%)。

联合组：治疗后出现并发症7例(7.45%)，其中发热4例(4.3%)，一过性胸痛3例(3.2%)例；随访期间死亡2例(2.1%)，其中肝性脑病死亡1例(1.1%)，肝癌死亡1 例(1.1%)。

图1 两组患者的生存曲线

表3 两组的随访情况

3 讨论

流行病学研究显示在我国每年约有7%肝硬化患者发生食管或胃底静脉曲张，由此发生的血管破裂十分危险，首次出血有高达50%的死亡率[8]。所以如何预防和有效控制食管或胃底静脉曲张出血是一个非常重要且亟需解决的问题[9]。临床上食管胃底静脉曲张的治疗有药物保守治疗(如血管加压素、生长抑素等)、三腔二囊管压迫止血、内镜治疗(TAI、EIS、EVL)、介入治疗和外科手术治疗。目前，临床上应用最广泛的是内镜治疗，其他治疗方法具有一定的局限性。药物治疗周期长、止血显效慢、再出血率较高、停药容易出血反跳现象，且需要监控凝血机制情况，多用于辅助治疗[10]；三腔二囊管技术，即刻止血效果好，但再发出血率高，操作过程中患者较痛苦、耐受性较差[11]；介入治疗、外科手术治疗需要多科室协作、且创伤较大、患者耐受程度不同步、恢复慢、并发症较多，在无法实现多科室协作条件的基层医疗机构，开展急诊开放手术治疗具有难度，临床推广受到较大限制[12]。与其他治疗方法相比，内镜治疗具有及时、可视条件下的准确定位、操作简单、止血迅速而效果稳定等特点，具有不可替代的高效性和满意的临床治愈率。

以往研究显示内镜下单一治疗方案能够带来一定的疗效，但并不是最佳的治疗方案。因此对于联合治疗模式(TAI+EIS+EVL)相对于单纯TAI治疗食管胃底静脉曲张出血能否获得更好的临床疗效和预后，是一个值得探讨的问题。目前研究尚未有明确定论，本研究分为对照组(单纯TAI)和联合组(TAI+EIS+EVL)对此作进一步分析。虽然在入组时两组患者的静脉曲张数目等基线资料具有差异性，即联合组的患者病情更为严重，该组采用联合治疗模式也更符合医学伦理学，但从随访情况来看，相比于对照组，联合治疗模式还是获得更好的临床疗效和预后。联合组四个时间点(术后1个月、6个月、12个月、24 个月)的显效率、有效率、总有效率均高于对照组，而复发率明显低于对照组，值得一提的是联合组术后24个月的总有效率还能达到91.49%，相对的对照组的总有效率则降至了42.67%。具体表现为联合组在静脉曲张数目、直径及红色征改善方面显著好于对照组。联合组曲张静脉数目、直径术前分别为(3.5±0.2)个、(1.2±0.4)cm，术后则一直在减少，说明治疗有效，术后24个月分别减少为(0.9±0.4)个、(0.5±0.4)cm。而对照组曲张静脉数目、直径术前分别为(3.4±0.1)个、(1.4±0.2)cm，术后则在增加，说明治疗效果不佳，曲张静脉没有有效栓塞，术后24个月进展到了(3.8±0.4)个、(1.6±0.5)cm。联合组红色征术前为58.5%，术后则降至25.5%，有效改善了红色征。而对照组红色征术前为58.7%，术后没有改善，仍然为58.7%，说明单纯组织胶注射治疗并不能改善红色征的情况。联合组在静脉曲张数目、直径及红色征方面的改善可能与术后排胶出血、套扎术的联合应用有关。术后排胶出血是EGVB再出血的重要原因，而联合组织胶和硬化剂注射治疗能够使静脉曲张更快缓解，从而降低再出血的风险[13]，同时能够降低食管曲张静脉压，减少异位栓塞的风险[14]。由于套扎术只能套扎较浅层的静脉，对于深层交通静脉无法处理，并且套扎较粗静脉容易脱落，所以单纯采用套住术治疗静脉曲张复发率会更高[15]，而套扎术联合硬化剂注射能够使血液固化，完全闭塞血管，从而减少复发率[16]。然而两组对于门静脉高压性胃病的改善并没有明显差异。同时根据随访情况，我们发现联合组并发症(发热、食管狭窄、一过性胸痛等)发生率为7.45%，明显低于对照组的22.67%。联合组死亡率为2.1%，明显低于对照组的12%，联合组的生存情况显著优于对照组。

现将本研究中联合组治疗食管胃底静脉曲张的相关要点总结如下，诣在为临床治疗提供参考：①联合组的镜下治疗食管胃底静脉曲张过程中，术者要准确选取注射区的靶静脉和注射点的定位[17-18]，同时熟练的把握注射针的进针角度和进针深度，调控注射速度和注射剂量，避免引起食管穿孔、大出血，甚至导致异位栓塞等严重并发症[19-20]。②术者尽量采取先缩针后拔针，可以减少二次出血的风险。③联合治疗中的TAI可采用“三明治”法：在胃底 U 型倒镜下进行仔细观察避免遗漏，向静脉曲张内注入5 mL聚桂醇、0.5 mL～2 mL组织胶和5 mL聚桂醇，鞘管内拔针，观察出血情况及靶静脉质地情况[21]。④行食管胃底静脉曲张EVL治疗时，负压持续抽吸静脉曲张至红球后再放置套杂环，套杂环放在离贲门2 cm的靶静脉，负压释放后，注入气体。采用“螺旋”或“水平”结扎法，每次4～6个点，使结扎后静脉球呈“紫葡萄状”。⑤套扎结束探查活动性出血情况，行食管胃底静脉曲张EIS治疗，无需摘除镜身前端套扎透明帽，镜身前端置入透明帽后更有利于出针及针点压迫止血，注意硬化剂注射进针角度不得超过30°，进针不得过深，避开套扎静脉球旋转镜身进镜至贲门部，观察有无继续出血，如有出血则选择出血点靠肛侧的静脉注入一定量的聚桂醇；如无出血，则需要小心避开结扎球，静脉注射一定量的聚桂醇，每点5～10 mL，注射总量不超过40 mL。⑥术前所有患者均需完善肝功能检查并给予护肝治疗；治疗结束后降低门脉压力，以降低复发率[22-23]。

本研究结果表明采用内镜下联合组(TAI+EIS+EVL)治疗食管胃底静脉曲张，相比于对照组(TAI)，能够获得更好的临床疗效和预后：联合组随访期间(术后1个月、6个月、12个月、24 个月)的显效率、有效率、总有效率显著高于对照组，具体表现为联合组在静脉曲张数目、直径及红色征改善方面显著好于对照组，然而在门静脉高压性胃病两组并没有明显差异；并且联合组的复发率、并发症发生率、死亡率显著低于对照组。但对于不同分级分型的食管胃底静脉曲张出血采用联合治疗模式能否带来更好的临床疗效和预后，本研究病历数目尚不足，需要多中心、大样本量进一步进行临床研究，才能得到确切的临床数据支持，从而为治疗食管胃底静脉曲张出血提供更多的可能。