昆仙胶囊临床应用的研究进展

崔莉莉 许春芳 鄢红霞 高守红 王志鹏 陶霞

摘要 昆仙胶囊为纯中药复方制剂，由昆明山海棠、淫羊藿、菟丝子和枸杞子四味中药配伍组成，具有祛风除湿、补肾通络的功效，是近年国际上公认的治疗类风湿关节炎较为有效的慢作用药物，主治类风湿关节炎证属风湿痹阻兼肾虚证。临床上昆仙胶囊主要用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、狼疮性肾炎、肾病综合征、慢性肾脏病、过敏性紫癜等疾病。现综述了昆仙胶囊的临床应用及不良反应，为进一步临床合理应用提供参考。

关键词 昆仙胶囊;临床应用;不良反应;研究进展

Abstract Kunxian Capsules are a pure traditional Chinese preparation prescription，which is composed of the compatibility of Shan Haitang，Herba Epimedii，Semen Cuscutae，Fructus Lycii in Kunming.It has effects on dispelling wind and eliminating dampness，tonifying the kidney and dredging collaterals，and is recognized worldwide as an effective slow-acting drug in the treatment of rheumatoid arthritis in recent years.Clinically，Kunxian Capsules are utilized for rheumatoid arthritis，ankylosing spondylitis，lupus nephritis，nephrotic syndrome，chronic kidney disease，allergic purpura and other diseases.This paper reviews the clinical application and adverse reactions of Kunxian Capsules，and provides references for further clinical rational application.

Keywords Kunxian Capsules; Clinical application; Adverse reactions; Research progress

中图分类号：R289.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.023

昆仙膠囊系国家“九·五攻关”项目成果转化的中药六类新药，为雷公藤属中药制剂。其君药昆明山海棠（Tripterygium Hypoglaucum）祛风除湿，臣药淫羊藿（Epimedii Folium）祛风湿、补肾阳、强筋骨，佐药菟丝子（Cuscuta chinensis）和枸杞子（Lycium Barbarum），与淫羊藿共同发挥补肾养血、强筋健骨的作用。诸药合用，具有补肾通络、祛风除湿的功效。且淫羊藿、菟丝子、枸杞子3味药材配伍，既强化了其机体免疫增强和骨质疏松的治疗作用，还大幅降低了昆明山海棠的不良反应，达到了增效减毒的效果[1]。现代药理研究证明，昆仙胶囊具有抗炎、免疫制剂和类激素样作用[1]。现综述了昆仙胶囊的临床应用及不良反应，为其进一步临床合理应用提供参考。

1 临床应用

2006年以来，作为抗炎及免疫系统调节剂，昆仙胶囊常被临床用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎、慢性肾病、肾病综合征、狼疮性肾炎等炎症及自身免疫性疾病[2]。

1.1 治疗类风湿关节炎

类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以关节病变为主的慢性、全身性、自身免疫性疾病，主要靶点为滑膜关节，可导致滑膜炎、滑膜肥大、软骨和骨破坏、产生自身抗体以及全身症状[3]。主要表现为关节肿痛，软骨破坏、关节间隙变窄，晚期出现关节僵直、畸形、功能障碍。在风湿性疾病的治疗中以药物治疗为主，治疗药物目前主要有非甾体抗炎药、类固醇糖皮质激素、改变病情抗风湿药及生物制剂等。其中改变病情的抗风湿药是缓解病情的关键药物。

刘艳梅等[4]在昆仙胶囊治疗类风湿关节炎的临床研究中发现，昆仙胶囊与来氟米特均可改善RA患者的症状、体征和实验室指标，从而缓解病情，且昆仙胶囊治疗RA的疗效明显优于来氟米特，起效时间快。李陶冉和史丽璞[5]基于对类风湿关节炎患者中昆仙胶囊与甲氨蝶呤联合使用的疗效研究发现：联合应用昆仙胶囊和甲氨蝶呤能降低类风湿关节炎患者血清C反应蛋白水平和红细胞沉降率，显著抑制炎症反应、改善临床症状，减轻关节肿胀与疼痛情况，增强疗效。徐强等[6]发现昆仙胶囊对RA患者具有缓解症状，改善关节活动功能、优化实验室指标的作用，且患者依从性较高，不良反应较少，与甲氨蝶呤联合用药有协同作用。

昆仙胶囊的动物实验表明，其对关节炎大鼠T细胞的转化有明显抑制作用，能抑制免疫细胞增殖和细胞因子TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8的过度产生[7]。昆仙胶囊中的主要有效成分昆明山海棠能促使外周血CD4+T细胞的凋亡，抑制单核细胞表达，从而达到免疫抑制和止痛抗炎作用[8]。雷公藤具有祛风祛湿、通络止痛之功，其中雷公藤甲素被认为是雷公藤提取物的主要活性成分，具有较强的抗炎作用[9]。Xu等[10]发现雷公藤甲素可以通过影响Treg细胞，上调IL-10、TGF-β1等细胞因子，抑制破骨细胞的分化和骨吸收，防止骨破坏。雷公藤红素是昆明山海棠的有效成分。Astry等[11]发现炎性关节中，雷公藤红素不仅可以抑制Th17细胞的数量和分化，而且可同时增加Treg细胞的数量和分化，进而调节炎性关节中Th17/Treg的比例。

昆仙胶囊是常见的雷公藤类制剂。Zhu等[12]通过制作Wistar大鼠CIA模型研究后发现，雷公藤制剂可有效降低炎症介质IL-1β、IL-17、IL-6和TNF-α的水平，同时CIA大鼠的关节炎症和关节严重程度也明显减轻。昆明山海棠是昆仙胶囊主要的有效成分，为卫矛科雷公藤属药物，与中药雷公藤含有多种相同活性成分。体外实验和动物模型研究表明，雷公藤属植物具有广泛的抗炎、抑制炎症介质的产生、免疫抑制等生物活性[1]。

1.2 治疗强直性脊柱炎

强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）属风湿病范畴，是以脊柱为主要病变部位的慢性病，累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变，是自身免疫性疾病。昆仙胶囊具有较强抗炎作用，抑制细胞免疫、体液免疫，同时还具有抗过敏、解热镇痛等作用，可显著缓解强直性脊柱炎患者关节疼痛症状、减轻关节肿胀、缩短晨僵时间[1]。

Li等[2]对80例AS患者，采用随机、双盲、平行对照的方法进行临床试验，将患者随机分为昆仙组和安慰剂组，昆仙组使用昆仙胶囊3次/d，0.6 g/次，治疗12周，安慰剂组同时治疗12周，结果显示：昆仙胶囊可明显降低强直性脊柱炎患者的疾病活动性。林昌松等[13]通过昆仙胶囊治疗强直性脊柱炎的疗效观察发现：其治疗强直性脊柱炎疗效明确，临床效果优于柳氮磺吡啶，且安全性高，起效时间短，与柳氮磺吡啶联合治疗强直性脊柱炎有协同增效减毒的作用。

1.3 治疗慢性肾病

慢性肾病（Chronic Kidney Disease，CKD）是由各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍（肾脏损害病史大于3个月）的疾病，即为CKD。蛋白尿是导致肾功能进行性减退的重要原因，也是慢性肾脏疾病常见的临床表现之一。昆仙胶囊能使肾小球基底膜蛋白漏过减少，肾小管重吸收增加，进而达到显著降低或消除蛋白尿的作用[1]。黎明阳[14]通过观察昆仙胶囊治疗115例慢性肾脏病的临床疗效发现：114例患者治疗1个月后，总有效率达57.9%;治疗3个月后，总有效率达71.1%;同时明确昆仙胶囊可治疗不同病理类型的慢性肾脏病，其中膜性肾病的治疗效果最佳;并且其具有显著降低蛋白尿作用，起效快、疗效稳定。鲁冰和任东升[15]通过观察昆仙胶囊对原发性膜性肾病患者内皮细胞功能及血清转化生长因子-β1（TGF-β1）的影响发现：采用昆仙胶囊治疗原发性膜性肾病可明显改善患者人血清蛋白（Alb）、血清肌酐（SCr）等相关实验室指标和内皮细胞功能，降低血清TGF-β1水平，延缓疾病进展，提高临床疗效。曾佳丽等[16]通过建立IgA肾病大鼠模型及大鼠肾小球系膜细胞体外实验，进行药物干预探讨昆仙胶囊对肾脏的保护作用以及对系膜细胞增殖的影响，此实验结果提示昆仙胶囊对保护IgA肾病模型大鼠的肾功能、减少24 h蛋白尿、延缓肾脏病变速度方面具有一定作用，其作用机制可能是抑制肾小球系膜细胞的增殖。

肾小管间质纤维化的病理改变是慢性腎脏疾病的一个重要特征。肾纤维化发展过程中，炎症细胞的浸润和促纤维化因子的连续分泌是常见的显著现象。淫羊藿苷是昆仙胶囊中淫羊藿药材的活性成分，可有效抑制炎症反应和肾脏纤维化[17]。昆仙胶囊作为一种新型免疫抑制剂，对慢性肾脏病引起的蛋白尿均有较好的疗效，并且治疗期间无严重的肝、肾功能损害或白细胞降低等情况，服用较安全，已在临床上广泛应用。

1.4 治疗肾病综合征

肾病综合征（Nephrotic Syndrome，NS）是一组症状类似，病因不同的临床综合征，常表现为大量蛋白尿、高度水肿、高脂血症、低蛋白血症等。目前治疗肾病综合征以糖皮质激素和细胞毒药物为主，通过抑制炎症与免疫反应，影响肾小球基底膜通透性进而达到消除蛋白尿、延缓肾脏疾病进展的目的。但此类药物选择性差，不仅抑制异常免疫反应，而且抑制人体其他细胞的正常功能，不良反应大，且长期应用激素的患者易出现感染、药物性糖尿、骨质疏松等不良反应。李媛等[18]将42例肾病综合征患者，设为对照组和观察组，所有患者予以小剂量激素常规治疗，对照组常规用药，观察组在常规用药基础上加用昆仙胶囊进行治疗，结果表明观察组血尿素氮（BUN）、总胆固醇、三酰甘油等生化指标显著低于对照组;观察组患者治疗总有效率95.24%，对照组总有效率71.43%，因此昆仙胶囊联合小剂量激素治疗肾病综合征的疗效显著。吕艳等[19]在昆仙胶囊联合小剂量激素治疗肾病综合征疗效观察中发现：小剂量激素加昆仙胶囊不仅具有降尿蛋白作用，而且还能降血脂，且肝功能损害、骨髓抑制等不良反应均较环磷酰胺低。张菊[20]通过对昆仙胶囊在NS治疗中疗效的探讨，发现昆仙胶囊可降低患者IFN-γ和IL-21水平，从而有效改善肾病综合征患者肾功能。项协隆等[21]通过对昆仙胶囊治疗狼疮肾炎伴肾病综合征表现患者的功能及血清IgE、IgG水平改善研究发现，昆仙组尿蛋白定量、BUN、Scr水平均明显低于对照组。昆仙胶囊君药昆明山海棠的现代药理实验证实其具有较强的抗炎和免疫抑制作用，可抑制肾小球系膜细胞增殖，改善肾小管间质损坏程度，预防肾小球硬化，改善肾功能[20]。昆仙胶囊在今后肾病综合征的治疗中具有良好的应用前景。

1.5 治疗狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种侵犯结缔组织的全身免疫性疾病，常累及肾脏，称红斑狼疮性肾炎，又称狼疮性肾炎（LN）。LN的临床治疗主要包括免疫治疗及针对并发症的治疗，治疗目的是改善患者肾脏功能，延缓病情发展、防止复发，提高患者生存率、提升患者生命质量[22]。有研究表明：昆仙胶囊具有调节免疫、抗炎镇痛和拮抗细胞因子等作用，同时可降低狼疮性肾炎小鼠血清IL-10、TNF-α水平[23]。李慧等[24]基于昆仙胶囊治疗狼疮性肾炎的疗效和安全性研究发现，昆仙胶囊联合糖皮质激素治疗狼疮肾炎的疗效与环磷酰胺相当且不良反应发生率较少。鲁莹等[25]通过观察昆仙胶囊对模型小鼠免疫学指标及肾脏病理改变的影响，发现昆仙胶囊能有效降低自身抗体及尿蛋白水平，调节免疫器官，延缓肾脏病理损害进程，缓解病情，控制疾病进展。有研究指出，LN疾病进展与血清免疫球蛋白IgE、IgG的水平密切相关[26]。项协隆等[21]通过对昆仙胶囊治疗狼疮肾炎伴肾病综合征表现患者的功能及血清IgE、IgG水平改善的研究发现，观察组尿蛋白定量、BUN、Scr，血清IgE、IgG水平明显低于对照组。因此，昆仙胶囊治疗狼疮肾炎伴肾病综合征患者的疗效肯定，患者肾功能可明显改善，血清免疫球蛋白水平降低，值得临床推广。

1.6 治疗过敏性紫癜

过敏性紫癜（Henoch-schonlein Purpura，HSP）是一种侵犯皮肤和其他器官细小动脉和毛细血管的过敏性血管炎，多发于学龄期儿童，其典型四联症为皮肤紫癜、关节症状、胃肠道症状和肾脏损伤。20%～88%紫癜患者会出现肾脏损害，即紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein Purpura Nephritis，HSPN）[27]。

昆仙胶囊联合中医辨证治疗小儿过敏性紫癜性肾炎50例临床疗效观察显示，50例过敏性紫癜性腎炎患儿中治愈40例，显效6例，有效2例，无效2例，总有效率达96%，安全性好，疗效显著，无抑制肾上腺皮质功能等激素样不良反应[27]。马金玉和宋纯东[28]将30例过敏性紫癜患者分对照组（在常规治疗基础上予以醋酸泼尼松片，口服，10 mg/次，3次/d）和观察组（对照组治疗基础上予以昆仙胶囊，分次口服，0.5 mg/kg），疗程均为2个月，逐渐减停药物，随访2个月，结果表明观察组总有效率为100.0%，对照组总有效率为80.0%，昆仙胶囊治疗HSPN疗效优于泼尼松片，但其治疗机制尚未明确，仍需深入研究。

温禄修等[29]研究发现昆仙胶囊具有免疫抑制作用，可明显抑制T淋巴细胞的转化，较好抑制IL-1、IL-6及TNF等的增加，明确指出紫癜方联合昆仙胶囊治疗顽固性皮肤紫癜疗效确切。在反复发作的皮肤紫癜中昆仙胶囊因其抗炎、免疫抑制作用达到了显著疗效，且无明显不良反应，因此临床值得推广。

1.7 治疗癌症

昆仙胶囊是含有雷公藤甲素的复方中药制剂，雷公藤甲素具有抗癌作用。Chang等[30]通过体外研究雷公藤甲素对小鼠白血病WEHI-3细胞的影响，发现雷公藤甲素可诱导WEHI-3细胞的细胞毒性作用，包括细胞形态的改变、数量的减少、G0/G1期的阻滞、细胞凋亡、自噬;他们同时建立了体内异种移植白血病小鼠模型，结果表明雷公藤甲素通过自噬和凋亡的相互作用诱导细胞凋亡，促进体内免疫反应。在喉癌和乳腺癌中，雷公藤红素可以抑制细胞侵袭并诱导细胞凋亡，同时雷公藤红素也可通过miR-21诱导胃癌细胞凋亡，进而抑制了胃癌细胞中PI3K/AKT信号通路[31]。雷公藤红素可以抑制线粒体呼吸链，诱导肿瘤细胞内部活性氧累积，过多的活性氧可对肿瘤细胞内部的DNA、蛋白质、脂质等结构进行攻击，造成细胞毒作用[32]。至今，关于昆仙胶囊治疗相关癌症方面的相关报道甚少，因此值得进一步深入研究。

2 不良反应

随着昆仙胶囊临床大量应用，其不良反应日趋显现，主要包括肝、肾功能损伤，生育能力下降，胸闷、心律失常，淋巴器官异常，免疫功能受损等，这些不良反应极大限制了其临床应用与开发[33]。生殖毒性是雷公藤类制剂最棘手的不良反应之一[34]。雷公藤可抑制男性精细胞中的酶活性，致精子产生和成熟障碍，精子畸形率增加;女性患者卵巢功能被抑制，出现排卵抑制及卵巢激素分泌减少的现象，表现为月经紊乱，经量减少和闭经。研究表明，昆仙胶囊生殖毒性在停药后均可恢复，具有可逆性[1，35]。

Vliegenthart等[36]将成年斑马鱼暴露在含有雷公藤甲素的水中10 h，结果发现暴露6 h后出现肝损伤，同时抑制一氧化氮合酶（NOS）会加重肝损伤，增加斑马鱼死亡率。Zhou等[37]通过对雄性BALB/C小鼠静脉注射雷公藤红素，发现其可诱发氧化应激反应、诱导细胞凋亡和心脏组织病变，产生心脏毒性。

昆仙胶囊口服会出现上腹部疼痛不适、进食吞咽困难、恶心、呃逆、呕吐、消化不良等上消化道不良反应[6]。徐强等[6]将60例RA患者，随机分为餐中、餐后组，每组30例。餐中组患者饭中口服昆仙胶囊，2粒/次，3次/d，用药2周，餐后组患者饭后0.5～1 h口服昆仙胶囊，2粒/次，3次/d，用药2周。结果发现，餐中组上消化道不良反应1例，发生率3.3%;餐后组出现上消化道不良反应4例，发生率13.3%。故调整昆仙胶囊为餐中服用后，消化道不良反应有所减少。

3 结语

昆仙胶囊自上市以来，因其治疗炎症及自身免疫性疾病具有疗效确切、不良反应少的优势而被广泛关注，具有广阔的临床应用价值和发展前景。当前，针对昆仙胶囊的质量标准研究还不够深入，其质量控制体系还不够完善，其作用机制以及不良反应机制还不够明确，因此尚需进一步深入进行昆仙胶囊作用机制、不良反应、有效成分以及临床适应证拓展等研究，以有效利用其药理作用，降低不良反应发生率。

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（2020-08-19收稿 責任编辑：杨觉雄）