联合藤甲酸氯化钠治疗宫颈HPV感染对患者病毒载量、血清细胞因子水平的影响

曹 阳 何晓丽 曹 晨 朱子文 夏良斌

1.湖北省监利市人民医院(433300)；2.湖北省人民医院

人乳头瘤病毒(HPV)是一种球形DNA病毒，诱导人体皮肤粘膜的鳞状上皮生长，可导致各种上皮细胞发生良性和恶性病变[1]。HPV有120多种类型，分为低风险和高风险病毒，超过30种参与生殖道感染过程[2]。重组人干扰素-α2b(rhIFN-α2b)适用于由病毒感染引起的宫颈糜烂等疾病，具有广谱性，可以抑制细胞增殖；藤甲酸氯化钠是一种广谱抗病毒药物，直接抑制病毒特异性DNA聚合酶和逆转录酶活性[3]。HPV负荷量与宫颈癌和宫颈癌前病变的病变程度密切相关。Th1/Th2相关指数是反映人体免疫情况的重要指标，其对宫颈HPV疾病患者的研究价值也很高[4]。本研究探讨rhIFN-α2b与藤甲酸氯化钠联合治疗HPV感染的效果。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2016年3月-2018年10月本院妇科收治的宫颈HPV感染患者134例为研究对象，随机数字表法分为联合组和对照组各67例。纳入标准：①诊断标准参考相关标准[5]；②近宫颈脱落细胞检查均为高危型HPV持续感染；③主要表现为宫颈炎，宫颈炎性评分>2分；④阴道镜检查发现中等及以上宫颈柱状上皮异位。排除标准：①宫颈或其他附件恶性肿瘤；②妊娠及哺乳期；③伴有其他类型的性传播疾病；④严重的肝肾功能疾病；⑤对本研究治疗药物过敏。本研究获得医学伦理委员会的批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法

对照组使用rhIFN-α2b栓剂[安徽安科生物工程(集团)有限公司，100 000 IU/粒]。睡前使用，将产品直接置于阴道髂骨接近子宫颈位置，每次1粒，每两天一次，9粒胶囊1个疗程，治疗时间3个月。联合组在对照组治疗基础上联用藤甲酸氯化钠(江苏正大天晴药业有限公司，250ml：3.0g)，静脉滴注，剂量个体化，推荐剂量为40 mg/Kg，每8或12h/次，输液时间≥1h，1个疗程为2周。密切监测肾功能，并调整剂量。嘱患者滴注过程中多喝水，促进膦甲酸钠的排出。治疗时间3个月。

1.3 观察指标

比较两组治疗前后血清白细胞介素-2(IL-2)、γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-4(IL-4)、HPV-DNA载荷量、宫颈炎性评分。宫颈炎性评分根据宫颈液基波层细胞学检测结果(TCT)、体征评分之和，评分越高表示患者宫颈炎性症状越明显。临床疗效评价：①痊愈，较治疗前HPV-DNA载荷量降低超过90%；②显效，较治疗前HPV-DNA载荷量降低61%～89%；③有效，较治疗前HPV-DNA载荷量降低≥30～60%；④无效。未达到上述标准。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 两组一般情况比较

联合组年龄(41.6±7.0)岁(27～56)岁，孕次(3.0±1.2)次(0～6)次，产次(1.9±0.5)次(0～3)次；HPV感染分型为HPV16型32例、HPV18型26例、其他类型9例；伴有宫颈上皮瘤变(CIN)Ⅰ级22例、CINⅡ级9例，中途退出研究2例。对照组年龄(42.2±8.4)岁(29～59)岁，孕次(2.9±1.5)次(0～5)次，产次(2.0±0.7)次(0～3)次；HPV感染分型为HPV16型29例、HPV18型25例、其他类型13例；伴有CINⅠ级20例、CINⅡ级5例，中途退出研究3例。两组上述资料比较无差异(P>0.05)。

2.2 两组治疗前后Th1/Th2细胞因子水平变化比较

治疗后，联合组血清IL-2、IFN-γ、IL-10h和IL-4水平均低于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后Th1/Th2细胞因子水平变化比较

2.3 两组治疗前后HPV-DNA载荷量变化比较

HPV-DNA载荷量，治疗前联合组(5.71±1.84 log10 copies/μl)与对照组(5.50±1.70 log10 copies/μl)无差异(t=0.673，P>0.05)，治疗后联合组(1.60±0.63 log10 copies/μl)低于对照组(2.21±0.61 log10 copies/μl)(t=-5.586，P=0.000)。

2.4 两组治疗前后宫颈炎性评分比较

宫颈炎性评分，治疗前联合组(4.0±0.9分)与对照组(3.9±0.9分)无差异(t=0.859，P=0.392)，治疗后联合组(1.3±0.6分)低于对照组(1.9±0.7分)(t=-5.383，P=0.000)。

2.5 两组临床疗效比较

治疗后联合组临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例(%)]

3 讨论

HPV病毒感染人类表皮和粘膜组织，并通过性行为将其传递给生殖器和周围皮肤，导致宫颈癌。低风险HPV具有低发病率，高危型HPV可能导致宫颈癌前病变和宫颈癌[6]。高风险的HPV感染导致宫颈癌是由于病毒在子宫颈上的长期作用导致细胞恶性分化[7]。

rhIFN-hIF具有广谱抗病毒作用，通过与靶细胞表面干扰素受体结合，使靶细胞中2～5(A)合成酶、蛋白激酶PKR、MX蛋白等多重抗病毒蛋白受到活化，导致病毒蛋白的合成受到抑制，病毒核酸的复制和转录过程受阻，常用于重组干扰素治疗宫颈炎[8]。同时，rhIFN-α2b 还可以直接抑制肿瘤细胞的生长过程，调节宿主的抗肿瘤免疫反应，使宿主与肿瘤细胞之间的关系发生改变[9]。干扰素还可以增强吞噬细胞的作用并增强免疫功能，机体酶的活性可能发生改变，其中细胞色素酶的活性受到抑制[10]。

藤甲酸氯化钠是一种人工合成抗病毒药物，具有抑制病毒DNA聚合酶的作用；可以与病毒DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点结合构成弱稳定的核苷磷酸盐，中间体可有效抑制疱疹病毒的复制，抑制潜在HPV-DNA病毒的复制，增强宿主对HPV感染的防御反应，使逆转录病毒和艾滋病病毒等受到抑制[11]。藤甲酸氯化钠是一种有效的广谱抗病毒药物，临床用于病毒引起的皮肤感染，粘膜感染，人类免疫缺陷病毒和HPV感染；同时也可调节和促进巨噬细胞的吞噬作用，增强免疫保护作用[12]。

Th1/Th2相关指数是人体免疫力的重要方面，对机体免疫力变化的反应值很高。宫颈局部组织的Th1/Th2相关指数可以反映宫颈局部免疫状态,其指标包括IL-2、IFN-γ、IL-10和IL-4，均具有较高的灵敏度检测值[13]。因此，HPV感染的高危宫颈病变患者对上述各指标的检测可以在一定程度上了解机体局部免疫调节情况，为该病的诊断和治疗提供临床参考[14]。此外，高危HPV感染与宫颈疾病的发生有关[15]。因此，特别需要对高危HPV感染患者的Th1/Th2相关指标进行研究，以有效对疾病进行早期诊断。

本研究中，治疗后联合组血清IL-2、IFN-γ、IL-10和IL-4水平均低于对照组，表明联合治疗可明显提高患者免疫功能，因为rhIFN-α2b可以提高机体的免疫水平，维持机体免疫正常功能；联合组HPV-DNA载量低于对照组，宫颈炎症评分和临床疗效高于对照组。手术后HPV-DNA负荷量明显减少(RLU/CO<110)，从根本上阻止了HPV整合的疾病因子对宫颈移行上皮细胞的局部长期刺激。因为藤甲酸氯化钠联合rhIFN- α2b可以有效抑制病毒DNA聚合酶的作用，抑制潜在HPV-DNA病毒的复制，显著减少HPV-DNA负荷量。提高临床疗效，与单独使用rhIFN- α2b相比更具优势。

综上所述，rhIFN- α2b联合藤甲酸氯化钠治疗HPV持续感染的效果优于单纯rhIFN- α2b治疗。