OGTT两项升高初产妇的临床特点及围产结局分析

王晓艳，周梦林，陈丹青

(1.浙江省台州市第一人民医院，浙江 台州 318020；2.浙江大学医学院附属妇产科医院，浙江 杭州 310000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常见的并发症之一。我国GDM发病率为17.5%～18.9%[1]。GDM的病因和发病机制尚未完全阐明，其可对母儿两代人均产生不良影响。妊娠24～28周口服75g葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)是诊断GDM的金标准。有文献显示，GDM患者经规范化管理后，经OGTT检查空腹、服糖后1h和2h不同时间点血糖升高仍然与不良围产结局密切相关，单个时间点血糖升高者不良围产结局少，3个时间点血糖均异常者的妊娠期高血压疾病、巨大儿、剖宫产、早产等不良围产结局发生率高[2]。本研究探讨在目前GDM管理模式背景下，OGTT不同血糖指标异常对不良围产结局的预测作用，为完善GDM分级诊疗、精准干预提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性收集2015年11月1日至2018年4月30日于浙江大学医学院附属妇产科医院定期产前检查并分娩的孕妇35 783例，GDM共6 448例，其中OGTT两项升高的GDM为1 798例。纳入标准：规范产检、病历资料完整；年龄<40岁；初产妇单胎活产头先露；妊娠24～28周行OGTT检查：空腹、服糖后1h、服糖后2h中两项异常；分娩孕周≥28周。排除标准：阴道分娩禁忌、计划剖宫产；瘢痕子宫；前置胎盘或植入；糖尿病合并妊娠；孕前高血压疾病或甲状腺疾病史；合并自身免疫性疾病及孕期服用影响血糖代谢的药物。符合入组标准的GDM孕妇共679例为病例组。

采用数字表法随机选取同期1 798例妊娠中期OGTT正常[正常糖耐量(normal glucose test，NGT)]孕妇为对照组，纳入标准：规范产检、病历资料完整；年龄<40岁；初产妇单胎活产头先露；妊娠24～28周行OGTT检查正常；分娩孕周≥28周。排除标准：同病例组。本次共有753例纳入对照组。

本研究经浙江大学医学院妇产科医院伦理委员会批准(伦理号PRO2020-846)。

1.2方法

GDM的诊断参照我国2014年妊娠合并糖尿病诊治指南[3]，即空腹及服糖后1h、2h血糖值任何一项分别超过5.1mmol/L、10.0mmol/L、8.5mmol/L。血糖测定方法：使用Beckman CoulterAU5800/AU680全自动生化分析仪，采用己糖激酶法及Beckman Coulter葡糖糖测定试剂盒。根据OGTT空腹、服糖后1h和2h的血糖异常时点将GDM组又分为：空腹及服糖后1h或2h血糖升高的GDMⅠ组，以及空腹血糖正常，服糖后1h和2h血糖升高的GDMⅡ组。

本研究中不良围产结局包括妊娠期高血压疾病、巨大儿、胎膜早破、早产、肩难产、阴道器械助产、产后出血、产程感染、新生儿低Apgar评分及新生儿低血糖，诊断标准均依据《妇产科学》(第9版)[4]。

1.3孕期血糖控制标准及治疗措施

所有诊断为GDM者均参加GDM一日门诊进行规范化的医学营养管理，适当运动，自我监测血糖(测定空腹和三餐后2h血糖，每周检测1～2天)，孕中期OGTT时测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)，孕晚期测定糖化白蛋白(glycated albumin，GA)。血糖控制标准：空腹血糖≤5.3mmol/L，餐后2h血糖≤6.7mmol/L，HbA1c<5.5%，GA<13.5%[5]。如血糖不达标则用胰岛素治疗。

1.4临床数据的来源

通过本院的电子病历系统检索获取资料信息，包括孕妇年龄、身高、孕前身体质量指数(body mass index，BMI)、OGTT各时点血糖值、HbA1c、GA、分娩孕周、分娩方式、围产期并发症及新生儿出生体质量、新生儿Apgar评分及入住新生儿重症监护病房(newborn intensive care unit，NICU)的情况。

1.5统计学方法

2结果

2.1各组一般资料的比较

研究期间在本院规范产检并分娩的孕妇为35 783例，其中GDM孕妇6 448例，GDM发生率为18.02%。OGTT两项升高者共1 798例，占GDM孕妇的27.88%。符合本研究纳入标准的单胎头位初产妇GDM组共679例，其中GDMⅠ组142例(20.91%)，GDMⅡ组537例(79.09%)。三组的年龄、孕前BMI、孕中期HbA1c、晚孕期GA差异均有统计学意义(P<0.05)；GDMⅠ组与GDMⅡ组因血糖代谢异常致孕中期HbA1c、孕晚期GA均高于NGT组，孕中期HbA1c和孕晚期GA均以GDMⅠ组最高、GDMⅡ组次之、NGT组最低，见表1。

表1 三组孕妇一般情况的比较结果Table 1 Comparison of clinical characteristics among the three

2.2各组妊娠并发症和分娩方式的比较

三组的妊娠期高血压疾病、早产及剖宫产发生率差异均有统计学意义(P<0.05)；GDMⅠ组的妊娠期高血压疾病、早产及剖宫产发生率均高于NGT组，GDMⅠ组的妊娠期高血压疾病发生率高于GDMⅡ组；GDMⅡ组的早产发生率高于NGT组，组间差异均有统计学意义(P<0.05)；三组间胎膜早破、肩难产、产后出血、产程感染发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 三组孕妇妊娠围产结局的比较结果[n(%)]Table 2 Comparison of perinatal outcomes among the three groups

2.3各组新生儿结局的比较

三组的新生儿出生体质量及巨大儿、新生儿出生1min Apgar评分≤7分、新生儿低血糖、入住NICU发生率差异均有统计学意义(P<0.05)；GDMⅠ组的巨大儿、新生儿出生1min Apgar评分≤7分、新生儿入住NICU发生率均高于GDMⅡ组和NGT组；GDMⅠ组、GDMⅡ组的新生儿低血糖发生率均高于NGT组，GDMⅡ组入住NICU发生率高于NGT，组间差异均有统计学意义(P<0.05)；各组新生儿出生5min Apgar评分≤7分发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 三组围生儿结局的比较结果Table 3 Comparison of outcomes of perinatal fetus in the three

2.4不良妊娠结局的并发症发生风险的多因素分析

调整母亲的年龄、孕前BMI因素后，经Logistic回归分析显示：妊娠期高血压疾病发生风险GDMⅠ组是NGT组的1.93倍，P<0.05；早产发生风险GDMⅠ组、GDMⅡ组分别是NGT组的2.23倍、2.19倍，P<0.05；而GDMⅠ组、GDMⅡ组较NGT组剖宫产发生风险差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

调整母亲年龄、孕前BMI、妊娠期高血压疾病和早产因素后，经Logistic回归分析显示：新生儿出生1min Apgar评分≤7分发生风险GDMⅠ组是NGT组的5.25倍，P<0.05；新生儿低血糖发生风险GDMⅠ组、GDMⅡ组分别是NGT组的3.39倍、2.66倍，P<0.05；新生儿入住NICU发生风险GDMⅠ组、GDMⅡ组分别是NGT组的2.95倍、1.68倍，P<0.05，见表4。

表4 不良妊娠结局的并发症发生风险与分组的多因素分析Table 4 Multivariable analysis on association between groups and risk of adverse pregnancy outcomes and complication

3讨论

3.1 OGTT不同时点血糖升高的病理机制

本研究对象纳入GDMⅠ组、GDMⅡ组分别占20.91%和79.09%。目前研究认为空腹血糖是反映体内基础胰岛素分泌水平，是胰岛素抵抗的指标；而服糖后血糖指标是反映胰腺β细胞储备功能[6]。也有研究认为正常人群从糖耐量正常到糖耐量受损最终发展为糖尿病可能经历两种不同的途径：一部分人群随着糖耐量受损程度的不断加重，从正常人群经过单纯空腹糖耐量受损发展成空腹血糖升高，该人群主要表现为肝脏的胰岛素抵抗不断加重及基础胰岛素分泌减少；另一部分人群是从正常人群经历单纯糖耐量受损发展为单纯餐后血糖升高，该人群表现为外周胰岛素抵抗增加、第一时相胰岛素分泌减弱及胰岛素分泌高峰延迟[7]。血糖正常或单纯空腹血糖升高者，胰岛素分泌时相正常，服糖后30min胰岛素分泌达高峰；餐后1h血糖升高者，胰岛素分泌高峰延迟至服糖后60min；餐后2h血糖升高者，胰岛素高峰延迟至服糖后2～3h[8]。怀莹莹等[9]的研究比较了单纯空腹血糖异常者与单纯餐后血糖异常者，除空腹血糖异常组巨大儿发生率增加外，其余并发症比较中未表现出明显差异。推测妊娠期单纯空腹血糖升高和单纯餐后血糖升高的GDM都属于糖耐量受损的早期阶段。随着病情进展，这两种途径交汇，可表现为胰岛素功能的双重受损：既存在基础状态和第一时相胰岛素分泌减少，也存在肝脏和外周的胰岛素抵抗不断加重。因此，本研究中的空腹及服糖后血糖均升高的GDMⅠ组妊娠期相关并发症均高于单纯服糖后血糖升高的GDMⅡ组和血糖正常的NGT组。索冬梅等[10]对GDM临床危险因素分析显示，年龄与GDM相关，ORs=1.14，95%CI：1.13～1.14，P<0.01。本研究也证实GDMⅠ组和GDMⅡ组较NGT组具有年龄更大的特点，GDMⅠ组孕前BMI明显高于GDMⅡ组和NGT组。肥胖或超重为胰岛素抵抗的危险因素，在胰岛素抵抗的发生发展中起到决定性作用。在生理情况下，随着妊娠的进展，胎盘分泌的胰岛素拮抗因子日益增加，对于胰岛素分泌相对不足的孕妇，不能维持这一生理性代偿改变出现血糖的升高，而且以餐后血糖升高为主。当胰岛β细胞因长期代偿分泌增加而功能减退时，则出现空腹联合餐后血糖升高，BMI高的妇女糖耐量受损时间可能更长、受损程度更严重[11]。本研究妊娠中期HbA1c浓度在GDMⅠ组、GDMⅡ组、NGT组呈下降趋势，而且两两比较均有显著性差异，说明GDMⅠ组和GDMⅡ组虽然血糖均高于NGT组，但是GDMⅠ组高血糖持续作用时间更长。这些结果提示：虽然都是OGTT两项血糖升高，但是临床处理要特别关注空腹血糖合并餐后高血糖的母儿并发症，因为这部分孕妇可能孕早期、甚至孕前就存在糖代谢异常，因此要提供个性化精准干预。

3.2 OGTT不同时点血糖升高的母儿围产结局

3.2.1 OGTT不同时点血糖升高与妊娠期高血压疾病的关系

Sweeting等[12]研究发现妊娠早中期HbA1c>5.9%，妊娠期高血压疾病发生风险显著增加。HbA1c反映测定前2～3个月的平均血糖水平，高血糖刺激全身微血管内皮病变，易造成子痫前期。本研究GDMⅠ组和GDMⅡ组孕中期HbA1c均高于NGT组，其中GDMⅠ组升高显著，提示GDMⅠ组高血糖水平持续一段时间，即使调整母亲年龄、孕前BMI因素后，GDMⅠ组妊娠期高血压疾病发生率为NGT组1.93倍。有研究显示，GDM与妊娠期高血压疾病的病理机制均存在胎盘形成和功能障碍、血管生成不平衡、氧化应激增加，然而目前难以鉴别这些异常是由共同的病因引起的，还是对妊娠期高血压疾病和GDM潜在疾病过程的反应[13]。因此，孕期对空腹血糖升高的两项OGTT异常GDM患者，应特别关注其妊娠期高血压疾病的发生风险，加强预防措施，保护母儿健康。

3.2.2 OGTT不同时点血糖升高与早产的关系

本研究显示GDMⅠ组和GDMⅡ组早产发生率均高于NGT组。早产有多方面的原因，如高血糖导致的产科并发症增多及子痫前期等需提前终止妊娠，或因血糖波动致胎儿宫内窘迫及羊水过多致胎膜早破等。本研究中，GDMⅠ组、GDMⅡ组分别因胎儿窘迫、妊娠期高血压疾病所致的医源性早产终止妊娠者占比分别为30.77%和28.57%。GDMⅠ组与GDMⅡ组间晚孕期GA无差异，但是均明显高于NGT组，说明即使按GDM规范化管理，并每周定期自我监测血糖，但反映测定前半个月血糖情况的GA水平仍然高于NGT组。因此推测每天24h血糖波动难以通过测定几个时间点的血糖水平来观察。此外，有创性的末梢血糖测定依从性差。因此推广血糖动态监测且创伤少的仪器是未来GDM领域的发展方向。

3.2.3 OGTT不同时点血糖升高与巨大儿和剖宫产的关系

本研究显示GDMⅠ组巨大儿发生率高于GDMⅡ组和NGT组。本研究中纳入对象一经诊断为GDM即行规范化干预、血糖水平控制良好，GDMⅠ组与GDMⅡ组间晚孕期GA水平无差异。在调整母亲年龄、孕前BMI、妊娠期高血压疾病、早产因素后，GDMⅠ组巨大儿的发生风险较NGT组增加，但差异无统计学意义。一项孕妇队列研究结果表明：孕妇年龄、孕前BMI、孕次、产次、孕期增重与巨大儿发生相关，孕前超重、肥胖增加巨大儿发生风险[14]。本研究以GDMⅠ组孕前BMI最高，孕前超重、肥胖和空腹及餐后血糖均升高的GDMⅠ组与巨大儿发生存在关联及潜在的协同作用。因此，调整孕前BMI等因素后，导致三组间巨大儿发生率差异无统计学意义。GDMⅠ组剖宫产率高于NGT组，调整相关因素后剖宫产率差异无统计学意义。考虑剖宫产的相关因素可能受年龄、胎儿大小及自身基础状况影响更大。

3.2.4 OGTT不同时点血糖升高与新生儿并发症的关系

本研究中，在调整母亲年龄、孕前BMI、妊娠期高血压疾病和早产因素后，新生儿出生1min Apgar评分≤7分发生风险GDMⅠ组是NGT组的5.25倍。Jarmuzek等[15]发现妊娠早期出现糖代谢受损可导致胎盘结构功能障碍；而妊娠晚期血糖代谢异常与胎盘结构改变无关。胎盘结构功能异常影响胎盘血液循环，易造成胎儿慢性宫内缺氧及酸中毒，妊娠晚期出现胎儿窘迫发生率增加。对妊娠早中期血糖升高者，由于胎盘血管病变致胎盘功能下降，更要警惕胎儿宫内窘迫的发生。本研究显示，GDMⅠ组和GDMⅡ组新生儿低血糖、入住NICU发生率均高于NGT组。王昌燕[16]研究新生儿低血糖危险因素显示，孕末期静脉血糖升高1mmol/L，新生儿低血糖风险下降31.80倍，提示分娩过程中要个性化监测血糖水平，注意采用分娩镇痛及缩短产程，保持分娩过程定时定量进食，维持血糖的平稳，减少新生儿低血糖和窒息的发生率。本研究中三组间胎膜早破、肩难产、产后出血、产程感染发生率差异均无统计学意义，可能与围产期医护人员对GDM予以高度重视和良好的医院质控管理，预防不良事件的发生相关。

3.3本研究的不足

①病源均来自经济发达地区的三甲专科医院，有统一的GDM一日门诊管理追踪随访管理系统，对难以开展规范化医学营养管理的基层医院指导有限；②研究缺少妊娠晚期HbA1c资料，对妊娠晚期血糖监测无法进行良好的对比描述。

3.4小结

本研究对OGTT两项升高的初产妇分组比较，单纯服糖后血糖升高通过现有的医学营养干预，围产结局与正常妊娠妇女相近，暂无调整血糖管理的必要；而空腹联合服糖后血糖升高者的不良围产结局发生率高，因此需特别强化对空腹血糖的监测及控制，将空腹血糖、三餐前及临睡前血糖控制在正常水平，但需警惕低血糖、酮体的产生。另外，临床医生对患者应通过流行病学资料的调查，确定糖代谢异常高危因素，加强产前、孕期保健，及早发现，尽早干预，以减少不良围产结局的发生。