经股动脉超选肝动脉化疗栓塞术对肝癌患者疗效及生存情况的影响

陈春丽 杜恩辅 陈 宇 柏 刚 骆志国 龙斌斌

1太和医院（湖北医药学院附属医院）肿瘤科，湖北 十堰 442000

2太和医院（湖北医药学院附属医院）医学影像介入科，湖北 十堰 442000

3太和医院（湖北医药学院附属医院）超声科，湖北 十堰 442000

4太和医院（湖北医药学院附属医院）血管外科，湖北 十堰 442000

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）为临床上常见恶性肿瘤，由于PHC早期多无典型临床症状，确诊时多进展至中晚期，因此治疗难度大且预后不良。传统肝癌切除术虽然可直接切除肝癌病灶组织，但在切缘精准度较低和多发微小病灶等因素影响下，术后复发率较高[1-3]，复发后患者的生活质量严重下降且生存期缩短[4-5]。因此降低PHC术后复发风险、延长患者生存期已经成为肝癌治疗中不可忽视的问题。近年来，经股动脉超选肝动脉化疗栓塞术在PHC治疗中广泛应用。股动脉为超选经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）的主要血管通路，超选TACE将化疗药物经股动脉直接送至肝动脉内，降低化疗药物对机体其他器官或系统的影响，并提高治疗耐受度[6-8]。但超选技术属于血管内治疗，在插管过程中可能对股动脉或肝动脉造成损伤，同时化疗药物直接作用于肝动脉也可对其血管形成刺激，进而影响动脉内皮功能而诱发肝功能降低，导致免疫功能降低，增加术后复发风险。因此，本研究探讨经股动脉超选肝动脉化疗栓塞术对PHC患者疗效及生存情况的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2017年12月在太和医院（湖北医药学院附属医院）收治的PHC患者临床资料。纳入标准：（1）在本院接受肝癌切除术治疗的PHC患者；（2）经术后病理化验确诊为肝细胞癌；（3）肿瘤病灶范围＜全肝的70%，门静脉主干无完全性阻塞；（4）无法耐受肝切除术治疗者；（5）临床资料完整者。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤者；（2）既往有其他血管性疾病者；（3）处于心脑血管系统不良事件急性期者；（4）肿瘤细胞已经出现广泛远处转移，总生存期不足3个月者；（5）凝血功能障碍或存在TACE禁忌证者；（6）合并门静脉或肝静脉主干癌栓者；（7）对于碘化油乳剂及研究涉及药物过敏者。根据纳入与排除标准，纳入118例患者，根据治疗方法不同分为TACE组（n＝55）和手术组（n＝63）。手术组，男性51例，女性12例；年龄36～74岁，平均（56.12±6.78）岁；乙型肝炎表面抗原：阳性52例，阴性11例；分化程度：中、高分化者43例，低分化20例；TNM分期：Ⅰ期38例，Ⅱ期13例，Ⅲ期12例。TACE组，男性45例，女性10例；年龄35～76岁，平均（57.02±6.81）岁；乙型肝炎表面抗原：阳性46例，阴性9例；分化程度：中、高分化者38例，低分化17例；TNM分期：Ⅰ期33例，Ⅱ期11例，Ⅲ期11例。两组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

手术组患者给予单纯PHC切除治疗，根据患者具体情况给予部分肝切除治疗，其中行肝癌不规则切除术48例，规则性切除术15例；17例手术切缘＜1 cm，46例手术切缘≥1 cm。术后常规抗感染、保肝、增强免疫等药物治疗。术后1个月根据医学影像学复查结果，甲胎蛋白＞400 μg/L，或经医学影像学发现有残余微小病灶、新生微小病灶的给予全身性静脉化疗。

TACE组患者手术治疗方式同手术组，并于术后1个月接受TACE治疗。局部麻醉后，常规消毒后穿刺股动脉，采用Scldinger法将导丝导管经股动脉超选择性插管至肿瘤供血靶动脉，经导管注入碘化油乳剂3 ml，栓塞肿瘤病灶末梢血管，随后注入盐酸表柔比星20 mg，氟尿嘧啶0.5 g，顺铂40 mg；再次注入碘化油乳剂，最后使用明胶海绵栓塞肿瘤病灶动脉近端。术后动脉穿刺点给予加压包扎，下肢制动6～12 h，同时给予保肝、保护胃黏膜、补液等支持治疗。TACE治疗后1个月根据医学影像学复查结果，肿瘤体积缩小不足30%、甲胎蛋白＞400 μg/L，再次行TACE治疗，均不给予全身性化疗。

1.3 观察指标

比较两组患者术后3个月时的肝功能指标（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、总胆红素）、血清肿瘤标志物（甲胎蛋白异质体、甲胎蛋白、癌胚抗原）、血清细胞因子（血管内皮生长因子、转化生长因子β1）。

复发标准为腹部计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像和肝动脉造影检查提示有肝癌表现：CT平扫可见有肿块呈低密度，可见包膜边界清晰或无包膜边界不清；CT增强动脉期可见肿块强化呈高密度；CT增强显示静脉期肿块强化程度较之前减退，呈低密度；CT延迟期肿块呈低密度；甲胎蛋白＞200 μg/L，或持续1个月甲胎蛋白＞400 μg/L则可判断为肝癌复发，结合患者的具体表现与其他检查判断是否发生肝外转移。

两组患者末次治疗结束后，每3个月复查1次，1年后如未见异常改为每6个月复查1次。本研究主要终点为术后3个月患者肝功能、肿瘤标志物与血清细胞因子变化情况，次要终点为术后3年患者生存情况。随访3年，绘制3年无病情进展生存时间（progressives free survival，PFS）曲线与总生存时间（overall survival，OS）曲线。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肝功能比较

术前及术后3个月，两组患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白、总胆红素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3个月，两组患者谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素均低于术前，白蛋白高于术前，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 两组患者术前及术后肝功能指标比较（）

注：与术前比较，*P＜0.05

指标 时间 手术组（n＝63）TACE组（n＝55） t值 P值谷丙转氨酶（U/L）术前 62.21±11.7662.17±11.710.0180.985术后 45.62±8.13*46.78±8.21*0.77 0.443谷草转氨酶（U/L）术前 31.98±5.13 31.76±5.05 0.2340.815术后 24.42±3.74*23.39±2.98* 1.6380.104术前 71.65±13.6571.59±12.980.0240.981术后 50.12±9.96*51.07±10.08*0.5140.608白蛋白（g/L） 术前 26.29±4.43 26.36±4.47 0.0850.932术后 32.37±5.01*33.05±5.17* 0.7250.470总胆红素（μmol/L）

2.2 血清肿瘤标志物比较

术前，两组患者肿瘤标志物比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3个月，两组患者肿瘤标志物均低于术前；TACE组患者甲胎蛋白异质体、甲胎蛋白和癌胚抗原水平均低于手术组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组患者术前及术后肿瘤标志物表达水平比较（）

表2 两组患者术前及术后肿瘤标志物表达水平比较（）

注：与本组术前比较，*P＜0.05

指标 时间 手术组（n＝63）TACE组（n＝55） t值 P值甲胎蛋白异质体（ng/ml）术前 62.59±13.51 63.03±13.620.1760.861术后 23.07±4.13* 16.39±3.26*9.652＜0.01甲胎蛋白（μmol/L）术前 512.65±41.37 513.16±42.050.0660.947术后 268.37±21.65*213.78±19.72*14.24＜0.01术前 534.93±47.11 536.07±47.230.1310.896术后 142.67±15.96*121.46±13.05*7.831＜0.01癌胚抗原（ng/L）

2.3 血清细胞因子表达水平比较

术前，两组患者血清细胞因子表达水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；术后3个月，两组患者血清细胞因子水平较术前降低，且TACE组患者血管内皮生长因子和转化生长因子β1表达水平均低于手术组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 两组患者术前及术后血清细胞因子表达水平比较（）

表3 两组患者术前及术后血清细胞因子表达水平比较（）

注：与术前比较，*P＜0.05

指标 时间 手术组（n＝63）TACE组（n＝55） t值 P值血管内皮生长因子（ng/L）术前 294.67±98.12295.13±98.370.0250.980术后 227.96±92.37*192.08±91.09*2.1190.036术前 164.56±23.21165.07±23.460.1180.906术后 100.31±13.82*90.46±10.98*4.244＜0.01转化生长因 子β1（pg/ml）

2.4 生存分析

手术组患者3年中位PFS为18.905个月（95%CI：15.697～22.113），与TACE组患者的20.611个月（95%CI：18.561～22.660）比较，差异无统计学意义（χ2＝2.550，P＝0.110，图1）；TACE组3年中位OS为33.523个月（95%CI：29.912～37.134），长于手术组的19.772个月（95%CI：17.153～22.390），差异有统计学意义（χ2＝11.450，P＝0.001，图2）。

图1 手术组（n＝63）和TACE组（n＝55）的PFS曲线

图2 手术组（n＝63）和TACE组（n＝55）的OS曲线

3 讨论

中国为乙型肝炎病毒感染的高发国家，而乙型肝炎病毒感染为肝癌的重要诱因之一。中国PHC发病率居消化系统恶性肿瘤发病率的前五位[10-11]。经股动脉超选TACE是一种经股动脉将化疗药物直接送达肝脏指定位置而使肿瘤细胞凋亡的治疗方法，属于血管内治疗，目前已广泛应用于术后复发或失去手术治疗时机的PHC患者[12-14]。人体肝脏组织的血供主要来源于门静脉，仅有25%～30%的血供来源于肝动脉，但95%～99%肝癌病灶的血供来源于肝动脉，TACE是在这一理论基础上研发的肝癌介入疗法。经股动脉超选择穿刺入肝动脉，经导管通路注入化疗药物，能够使化疗药物直达肿瘤病灶内，使其局部保持高水平的药物浓度[15-17]。再以明胶海绵栓塞血管，能够阻断肿瘤病灶的血供，而使肿瘤发生缺血性坏死并诱导肿瘤细胞凋亡。转化生长因子β1在PHC等多种恶性肿瘤组织中呈高表达状态，其对小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌、宫颈癌等预后不良均具有较高参考价值[18]。TACE治疗后肝脏局部发生缺血、缺氧性损伤，可诱发转化生长因子β1出现一过性高表达，随着肿瘤细胞的凋亡，转化生长因子β1逐渐下降。血管内皮生长因子为高度特异性的促进血管内皮细胞生长的细胞因子，可诱导人体血管新生、提高血管的通透性、引发细胞外基质变性与血管内皮细胞迁移与增殖[19-20]。血管内皮生长因子广泛分布于各种血管内皮的表层，TACE治疗过程中对股动脉、肝动脉的操作可使血管内皮出现一定程度损伤，化疗药物及栓塞操作也可对血管内皮形成破坏，而导致血管内皮生长因子升高表达，因此TACE的临床应用仍存有一定争议。本研究对患者预后血管内皮生长因子与转化生长因子β1进行了检测，以明确TACE对患者预后的影响。

本研究结果表明，术前及术后3个月，两组患者肝功能指标比较，差异无统计学意义，表明经股动脉超选TACE治疗对PHC患者肝功能无影响，与单纯手术切除相似。术后3个月，两组患者甲胎蛋白异质体、甲胎蛋白、癌胚抗原水平均较术前降低，且TACE组患者低于手术组患者，表明手术切除治疗能够有效切除患者的肝癌病灶，从而降低患者血清内各项肿瘤标志物的表达水平，但术后应用TACE治疗能够进一步杀伤患者体内残余肿瘤细胞，从而进一步降低患者血清肿瘤标志物表达水平，这一点对于预防复发具有重要作用。术后3个月，两组患者血管内皮生长因子、转化生长因子β1水平均较术前降低，且TACE组患者均低于手术组患者，提示经股动脉超选TACE治疗对患者血管内皮的损伤微小，并且由于患者的肿瘤细胞被进一步杀灭，使肿瘤细胞复发率下降，从而降低了患者血清血管内皮生长因子、转化生长因子β1水平，在血管内皮轻微损伤与有效杀灭残余肿瘤细胞的考虑下，以股动脉入路超选TACE为PHC患者术后理想的辅助性治疗方式。两组患者3年中位PFS比较，差异无统计学意义，但TACE组患者3年中位OS长于手术组患者，提示股动脉入路超选TACE能够有效延长PHC患者术后生存期。

综上所述，经股动脉超选TACE对PHC患者的血管内皮损伤轻微，但可改善患者肝功能，进一步抑制患者血清肿瘤标志物表达水平，降低患者预后血管内皮生长因子与转化生长因子β1水平，能够延长患者生存期。