利妥昔单抗抢救治疗在进行性类风湿关节炎相关性间质性肺疾病患者中的应用价值*

叶路敏,赵美芳,应婉倩

金华市人民医院 1风湿免疫科,2呼吸内科(浙江金华 321000)

间质性肺疾病是一种类风湿关节炎患者的严重关节外表现，其发生这种并发症的风险远高于普通人群，该病会引起肺功能进行性恶化，也是导致类风湿关节炎患者死亡的重要原因[1]。类风湿关节炎相关间质性肺疾病的治疗具有一定挑战性，目前国内还缺乏一套统一的治疗标准或专家共识，很多学者通常从其他结缔组织疾病相关的间质性肺疾病的治疗中获得证据；同时，因为存在这种并发症，大部分正式的临床试验均将此类患者排除在之外，并且尚无随机临床研究评估这种并发症的治疗效果[2]。医生通常在临床实践中使用糖皮质激素和常规的合成改善病情抗风湿药物(csDMARDs)或免疫抑制剂对此类患者进行治疗，但是有一部分患者对这些治疗的反应不足，需要给予抢救治疗[3]。本研究旨在评估进行性类风湿关节炎相关间质性肺疾病患者无法接受更常规治疗的队列中，利妥昔单抗作为抢救疗法的长期有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性选择2008年1月至2019年5月在本院治疗的进行性类风湿关节炎相关性间质性肺疾病患者30例。

纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)符合类风湿关节炎相关诊断标准[4]；(3)经胸部高分辨率计算机断层扫描(HRCT)诊断为间质性肺疾病；(4)接受糖皮质激素和csDMARDs或免疫抑制剂治疗时间≥9个月但间质性肺疾病的治疗无反应；(5)符合进行性纤维化性间质性肺疾病评估标准[5]。

排除标准：(1)有重叠综合征者；(2)存在职业接触、药物毒性、结节病等相关的肺部疾病；(3)肺部肿瘤形成者；(4)因不良预后早期死亡导致资料不全者。

入选患者中，男13例，女17例；利妥昔单抗治疗启动时年龄42～71岁，平均(60.84±11.76)岁；类风湿关节炎病程24～76个月，平均(47.90±13.78)个月；有吸烟史11例，治疗期间仍在吸烟者4例；间质性肺疾病确诊时间9～35个月，平均(20.81±6.29)个月；间质性肺疾病类型：普通型间质性肺炎14例，非特异性间质性肺炎10例，其他6例；抗瓜氨酸化蛋白抗体阳性26例；类风湿因子阳性24例；利妥昔单抗治疗启动时全肺HRCT半定量分值3～10分，平均(6.44±1.83)分。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》中相关要求。

1.2 方法 进行性纤维化性间质性肺疾病的评估方法：接受糖皮质激素和csDMARDs或免疫抑制剂治疗随访期间(≥9个月)，呼吸道症状出现恶化，用力肺活量占预计值的百分比(pFVC%)相对下降≥10%，或肺一氧化碳弥散量占预计值百分比(pDLCO%)相对下降≥15%，以及经HRCT确认肺纤维化加剧[6]。利妥昔单抗抢救治疗方法：在确认疾病为进行性后，给予利妥昔单抗注射液静脉注射，每次剂量为1.0 g，间隔2周1次(第1天和第15天)，2次为1个治疗周期；所有患者每次给药前均提前30 min以上静脉注射甲泼尼龙100 mg，以及服用抗组胺药和解热药。并根据患者的肺和关节反应以及血清免疫球蛋白水平个体化选择重复治疗的时间，但最迟不超过6个月。治疗后由风湿免疫科及呼吸内科按照常规规程对患者进行多学科随访，患者原有的泼尼松和csDMARDs或免疫抑制剂用药方案均维持不变，在开始利妥昔单抗抢救治疗后由主治医师酌情决定是否增加或减少泼尼松剂量。

1.3 评价指标 利妥昔单抗治疗后每6～9个月对患者进行一次随访，计划最低随访期为24个月，并对随访期间前瞻性收集的数据进行回顾性分析，其中包括治疗情况、肺功能、疾病活动度、6 min步行试验(6MWT)以及HRCT检查情况。(1)肺功能。主要包括使用利妥昔单抗治疗前后的pFVC%及pDLCO%变化；(2)疾病活动度：采用28关节疾病活动指数(DAS28-ESR)进行评价，计算方法见相关文献[7]，分值越高说明疾病活动度越高；(3)6MWT：地点为病房30 m的走廊，试验前备好各种急救物品，患者穿着舒适的衣物及鞋，行走时尽可能沿直线快速行走，直到6 min停止，测得步行距离即为6MWD。患者行走时不进行语言鼓励,过程中若患者出现头晕、心绞痛、呼吸困难等不适，立即停止[8]。(4)HRCT检查：采用全肺HRCT半定量分值进行评价，取气管分叉处水平、右膈肌顶水平及左心房顶3个层面，每个层面按照实变病变和毛玻璃病变面积占单侧肺野百分比计0～5分，总分0～15分，得分越高说明肺部病变越严重[9-10]。

2 结果

2.1 患者治疗及随访情况 利妥昔单抗抢救治疗前的糖皮质激素和csDMARDs或免疫抑制剂治疗方案：口服泼尼松(剂量5.00～30.00 mg/d)，并根据患者病情加用来氟米特(剂量10～20.0 mg/d)、硫唑嘌呤(剂量100.00～150.00 mg/d)或霉酚酸酯(剂量100 mg/d)治疗。确认疾病为进行性后，30例患者中有1例(3.33%)接受了利妥昔单抗单药治疗(未使用csDMARDs或免疫抑制剂)，29例(96.67%)患者接受了利妥昔单抗+原有的csDMARDs或免疫抑制剂方案治疗：来氟米特20例(68.97%)，硫唑嘌呤6例(20.69%)，霉酚酸酯3例(10.34%)。糖皮质激素使用方面：利妥昔单抗治疗启动时患者的泼尼松剂量为(12.98±4.50)mg/d；治疗12个月后泼尼松剂量为(4.52±1.25)mg/d，其中有8例(26.67%)已停止使用糖皮质激素；治疗启动时至治疗12个月后的差值均数为-8.46 mg/d，泼尼松的使用剂量大幅减少(t=9.922，P=0.000)。

所有患者利妥昔单抗治疗的周期数为2～12个，平均(5.04±1.68)个。给予利妥昔单抗治疗后的随访时间为18～65个月，平均(31.20±10.08)个月；有6例(20.00%)患者无治疗后24个月随访数据，其中4例中途停止治疗(因药物不良事件停药、严重肺部受累需肺移植等)，2例未完成24个月随访(因间质性肺疾病进展或免疫抑制治疗后的感染并发症死亡)。

2.2 利妥昔单抗抢救治疗前后患者的主要疗效指标比较 类风湿关节炎相关性间质性肺疾病确诊时至开始采用利妥昔单抗治疗时，患者的pFVC%、pDLCO%均出现了较大幅度的降低(P<0.05)，HRCT半定量评分明显增高(P<0.05)，见表1。采用利妥昔单抗治疗时至治疗12个月及治疗24个月后，患者的pFVC%、pDLCO%均出现了较大幅度的增高(P<0.05)，DAS28-ESR出现了较大幅度的降低(P<0.05)，见表2～3。

表1 类风湿关节炎相关性间质性肺疾病确诊时及利妥昔单抗治疗时的主要疗效指标变化(n=30)

表2 利妥昔单抗治疗时及治疗12个月后患者的主要疗效指标比较(n=30)

2.3 利妥昔单抗抢救治疗的安全性 30例患者治疗随访期间，有10例(33.33%)出现了不良事件，主要包括呼吸道和泌尿道感染4例，IgG 和(或)IgM低丙球蛋白血症2例，短暂性轻度中性粒细胞减少症2例，其他2例。上述10例患者中有2例(20.00%)因反复且严重的呼吸道感染停药并死亡。

表3 利妥昔单抗治疗时及治疗24个月后患者的主要疗效指标比较(n=24)

3 讨论

间质性肺疾病是继心血管事件之后的第二大类风湿关节炎死亡原因，尽管认识到了它的危害性，但目前对这种并发症的管理尚不完善，很少有十分有效的治疗方案选择。同时，确定哪些药物可用于糖皮质激素和csDMARDs或免疫抑制剂常规治疗后无效的患者，也仍然是目前尚待进一步证实的问题。

有组织学研究在类风湿关节炎相关间质性肺疾病患者的肺活检标本中发现了诱导性支气管相关淋巴样组织(iBALT)，其位于肺的支气管周围、血管周围及间质区域，发达的iBALT由许多B细胞滤泡组成，这些滤泡包含中央滤泡树突状细胞网络和具有生发中心样结构的活跃B细胞增殖区，同时还可见CD20+B细胞数量增加，此外iBALT的存在与间质性肺疾病的组织损伤有关，并且在受影响的组织中发生了体液免疫反应[11]。而利妥昔单抗是一种与CD20抗原结合的单克隆抗体,能依赖补体和抗体介导的细胞毒作用，消耗B淋巴细胞，减少自身抗体分泌，从而抑制免疫反应。英国风湿病学会最新版本的临床实践指南建议，利妥昔单抗是一种安全的生物制剂，可将其作为类风湿关节炎相关间质性肺疾病患者治疗的可选治疗方法，而接受利妥昔单抗治疗的患者比接受肿瘤坏死因子抑制剂治疗者的长期生存率更高[12]。可见利妥昔单抗可能是一种最具潜力的候选药物之一。本研究结果发现，确诊为进行性类风湿关节炎相关性间质性肺疾病后，使用利妥昔单抗抢救治疗能够有效逆转对常规治疗无反应患者的肺功能参数下降，降低疾病活动度，延缓肺部病变进展速度，而且治疗12个月后患者糖皮质激素的用量明显降低。与既往文献报道基本一致[13-14]。

就其安全性而言，利妥昔单抗与包括间质性肺疾病在内的各类呼吸系统并发症的发生有关，但这种不良反应似乎仅在接受利妥昔单抗与其他化疗药物联合治疗的血液系统恶性肿瘤患者中发生，国外研究通过系统回顾2010年6月以前发表的文献确定了121例并发症为间质性肺疾病的病例，只有3例涉及类风湿性关节炎，其中2例患有淋巴瘤、1例患有卡斯曼病，且2例患者接受了甲氨蝶呤治疗[15]。随后笔者并未检索到至今有其他涉及类风湿性关节炎的病例报道。

本研究2例低丙球蛋白血症分别为利妥昔单抗治疗第7个和第13个周期后出现，予以停用利妥昔单抗并积极治疗后持续时间均<30 d，然后经多学科充分评估继续用药可行性，均于2个月内恢复利妥昔单抗治疗，说明利妥昔单抗抢救治疗期间积极检测血清免疫球蛋白水平，及时发现并纠正低丙球蛋白血症十分重要。此外，目前尽管没有证据表明利妥昔单抗可以诱发间质性肺疾病或使先前存在的类风湿关节炎相关性间质性肺疾病恶化，但有研究表明将其用于类风湿关节炎的临床实践中会增加严重感染风险，特别是在患有慢性肺病的患者[16]。本研究结果也发现，呼吸道和泌尿道感染是利妥昔单抗用于进行性类风湿关节炎相关性间质性肺疾病治疗中最常见的不良事件，且有2例患者因严重呼吸道感染而死亡。因此笔者建议在评估获益比率及用药风险时必须考虑到这一点，同时开始治疗前必须在知情同意过程中使患者意识到潜在的不良事件。

综上所述，妥昔单抗抢救治疗可以作为常规治疗无反应的进行性类风湿关节炎相关性间质性肺疾病患者的可选治疗方案，具有一定应用价值。