他汀类药物治疗抑郁症的疗效及安全性的Meta分析

叶芬 燕银枝 戚敏恒 郑伟

抑郁症(major depression disorder,MDD)是一种病因和发病机制不明的精神障碍,其发生可能与神经递质分泌减少、神经细细的凋亡、炎症反应、肠道菌群失调等多种因素有关。单胺神经递质假说曾在抑郁症发病机制有里程碑意义,并以此为基础研发出多种经典抗抑郁药,但是这些药只对60%患者有效［1］,需要开发新的更有效的药物。他汀类药物为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(Hydroxymethylglutaryl-CoA,HMGCoA)还原酶抑制剂,除了有效的降脂、抗炎、抗氧化、稳定斑块、神经保护作用外,近年研究表明他汀类药物还能改善情绪、降低罹患MDD 的风险,有动物研究［2,3］证明他汀类可以通过N-甲基-D-天冬氨酸受体的抑制作用治疗MDD。为了能更好的了解他汀类药物对MDD 的临床应用,本文检索他汀类药物对MDD 的RCTs 研究分析其有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 检索策略 以“Depressive”、“Depression”、“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors simvastatin”、“statin”、“rosuvastatin”、“HMG-CoA”、“lovastatin”、“fluvasastatin”、“randomized controlled trail”等为英文关键词,以“抑郁”、“他汀”、“随机对照”等为中文关键词分别通过PubMed、Embase、Cochrane、知网、万方数据库,检索至2020 年9 月30 日截止。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准：①研究类型：RCTs；②研究对象：通过精神障碍诊断和统计手册(DSM),国际疾病分类(ICD-10),中国精神疾病分类方案与诊断标准(CCMD-3)诊断为MDD 的患者；③干预措施：实验组为他汀类药物,对照组为空白对照或安慰剂；④结局指标：主要结局指标：汉密尔顿抑郁量表(HDRS-17/21)的分数变化；次要结局指标：不良反应发生率。

1.2.2 排除标准：①非RCTs；②无法获得全文或提取数据的文献；③动物试验。

1.3 文献删选和数据提取 由2 名研究者独立完成文献的初步筛选,根据纳入标准筛选全文,进行数据提取,交叉核对,如遇意见不统一则与第3 位研究者协商确定。数据提取包括：作者、题目、发表年份、干预措施、样本量及基本特征、结局指标等相关资料。

1.4 质量评估 采用Cochrane 风险评估工具对纳入的RCTs 进行质量评估,评价的项目有：①随机序列的产生；②分配隐藏；③是否采用盲法；④研究结局的盲目评价；⑤结局数据的完整性；⑥选择性报告研究结果；⑦有无其他偏倚。每条根据“低风险”、“高风险”、“不清楚”评估。

1.5 统计学方法 采用revman5.3 软件进行数据分析。SMD 为剂量资料的效应指标,给出点估计值和95%(CI)。研究结果的异质性用χ2检验(检验水准为α=0.05),结合I2定量判断异质性的大小。若I2<50%说明异质性小,采用固定效应模型；若I2≥50%,分析异质性来源,在排除明显临床影响后,采用随机效应模型。明显的临床异质性采用亚组分析或者敏感性分析的来处理,或进行描述性统计。

2 结果

2.1 文献检索结果及基本特征 上述数据库中初步检索到637 篇文献,通过阅读题目和摘要以及全文,依据纳入标准和排除标准,最终获得符合标准的5 篇文章,共288 例患者,筛选流程图见图1,文献基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的质量评估结果 根据风险偏倚评估对纳入的5 篇文献进行质量评估。见表2。

表2 纳入研究的偏倚风险评估

2.3 结局指标

2.3.1 他汀类药物对MDD 的疗效 纳入的5 项RCTs中共包括288 例患者,其中实验组(他汀类)144 例患者,对照组(安慰剂或空白对照)144 例患者,如图2 森林图所示,研究结果的异质性(P=0.56,I2=0%),采用固定效应模型分析。分析结果显示,与对照组HDRS 分数在治疗后明显下降,差异有统计学意义［SMD=-0.76,95%CI=(-1.00,-0.52),P<0.001)］。

图2 他汀类药物治疗后HDRS 分数变化情况

2.3.2 安全性 5 篇纳入文献有3 个RCTs 报告了血脂水平的变化,实验组胆固醇和甘油三酯下降明显,较对照组有统计学差异。4 个RCTs 报告了服用他汀类药物后的不良反应,1 个RCT 未报告相关的不良反应。研究显示组间不良反应差异率无统计学意义(P>0.05)。胃肠道不良反应常发生,常见的不良反应为恶心、食欲下降、腹痛。

3 讨论

本系统评价纳入的5 个RCTs 共288 例患者,均为重性MDD 患者,Meta 分析结果显示他汀类药物作为抗抑郁药的增效治疗,与安慰剂相比,在6～12 周的随访中,HDRS 评分下降明显,MDD 改善显著。本研究显示他汀类药物对MDD 状的改善随时间渐进,随访 2～3 周左右可见,实验组HDRS 分数基本与治疗前变化不大、与安慰剂组差异不明显,说明他汀类药物虽然对缓解MDD 状有效,不能达到快速抗抑郁的作用,与罗震宇［7］结果一致。

他汀类抗抑郁的作用机制尚存争议。初期的研 究［7］认为他汀类药物通过降低心血管风险,从而使患者的生活质量提高,进而缓解MDD 状。近年来,他汀类药物治疗卒中后抑郁(PSD)也有报道［9］：他汀类药物存在稳定斑块、改善梗死区供血,抑制局部功能细胞凋亡,从而改善5-羟色胺和去甲肾上腺素神经元通路,使局部递质水平回升；高胆固醇水平可增加MDD发生的风险,他汀类药物可通过降低胆固醇水平从而抑制MDD 的发生。不同他汀类药物改善抑郁的效果存在争议。本研究中3 个RCTs,采取阿托伐他汀治疗,均能有效缓解抑郁,并且有研究［10］指出阿托伐他汀预防抑郁效果20 mg 优于10 mg。但是由于本次研究个数偏少,无法根据不同他汀类药物进行亚组分析,比较疗效的差异性,有待进一步研究。

本研究中他汀类药物作为辅助治疗抑郁的随访时间都不长,无法评估他汀类药物的长期疗效。并且每个RCT 样本量均不大,漏斗图可见存在潜在发表偏倚,需要更多高质量大样本的RCTs 研究来指导临床实践。