后循环缺血性卒中早期神经功能恶化和出血转化的危险因素

丁晶晶，张新江，罗阳*，仁晓梅，冯为菊，许晶

(1仪征市人民医院神经内科，江苏 仪征 211400；2渭南市第二医院神经内科，陕西 渭南 714000；3扬州大学医学院，江苏 扬州 225000)

后循环缺血性卒中(posterior circulatory ischemic stroke，PCIS)约占全部缺血性卒中的20%～30%，其临床表现与前循环缺血性卒中有较多重叠，常规头颅CT和普通序列MRI检查诊断率不高，且卒中模拟病发生率高[1]。目前关于PCIS患者的临床研究，如早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)、出血转化(hemorrhagic transformation，HT)等相对较少。本研究旨在探讨PCIS患者发生END和HT的危险因素，从而为临床早期识别高危PCIS患者以及指导预防策略和临床决策寻找规律和可能的依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集仪征市人民医院神经内科2017年1月至2019年12月确诊的PCIS患者进行研究。纳入标准：(1)年龄18～80岁；(2)急性起病，且符合急性脑梗死的诊断标准[2]；(3)首次发病或再次发病，但本次发病前改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)评分≤1分；(4)发病72 h内入院；(5)入院48 h内完成急诊序列MRI，且弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)显示明确的后循环供血区急性期梗死灶。排除标准：(1)DWI同时显示有前循环供血区急性梗死灶；(2)发病后接受了静脉溶栓或者血管内治疗；(3)同时合并其他脏器功能不全、生命体征不稳定；(4)发病7 d内死亡；(5)合并其他严重疾病，影响评估；(6)既往因脑外伤、脑部手术、脑肿瘤、阿尔茨海默病等神经系统变性病遗留明确的认知功能障碍。符合纳入标准的PCIS患者356例，排除76例，最终纳入280例。本研究通过仪征市人民医院伦理审查。

1.2 资料收集

收集患者年龄，性别，发病至就诊时间，既往史(高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、脑梗死等)，烟酒史，入院血压，基线美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分，入院24 h内血液检查指标，包括血小板、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)、糖化血红蛋白、空腹血糖、血脂(甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇)、尿酸、促甲状腺激素、同型半胱氨酸、纤维蛋白原等。其中吸烟史定义为目前吸烟者(每天吸烟≥1支，连续6个月)，或者戒烟<6个月。饮酒史定义为饮酒≥5年(乙醇量为男性≥40 g/d、女性≥20 g/d)或2周内曾大量饮酒(乙醇量≥80 g/d)。

1.3 分组定义及影像学要求

END定义为入院72 h内NIHSS评分较入院时增加≥2分[3]。HT定义为入院时或者病程中头颅CT/MRI证实存在出血转化，符合欧洲急性卒中合作组(European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS)的标准[4]，HT分为出血性梗死(hemorrhagic infarcts，HI)和脑实质血肿(parenchymal hematomas，PH)。所有患者入院后48 h内完成头颅MRI检查，DWI证实后循环供血区急性梗死灶。病程中有神经功能恶化的患者立即进行头颅CT和(或)MRI检查，其余患者在出院前复查头颅CT和(或)MRI。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 基线数据

本研究共纳入PCIS患者280例，其中男性180例(64.29%)，女性100例(35.71%)，年龄(68.45±10.83)岁。END组53例(18.93%)，非END组227例(81.07%)；HT组10例(3.57%)，非HT组270例(96.43%)。其中HT组包括HI 8例(80%)和PH 2例(20%)。

2.2 END和非END组临床特征比较

END组和非END组患者在发病时间、基线NIHSS评分、吸烟、舒张压、空腹血糖、尿酸指标比较，差异有统计学意义(P<0.05；表1)。

表1 END组和非END组临床特征比较

2.3 PCIS患者发生END的多因素logistic回归分析

将单因素分析有意义的变量发病时间、基线NIHSS评分、吸烟、舒张压、空腹血糖、尿酸纳入多因素logistic回归模型进行分析，结果显示，基线NIHSS评分、吸烟、空腹血糖、尿酸是END的独立危险因(表2)。

表2 END危险因素的多因素logistic回归分析

2.4 HT组与非HT组临床特征比较

HT组与非HT组在基线NIHSS评分、房颤、空腹血糖、hs-CRP、促甲状腺激素指标比较，差异有统计学意义(P<0.05；表3)。

表3 HT组和非HT组临床特征的比较

2.5 PCIS患者发生HT的logistic回归分析

将单因素分析有意义的变量基线NIHSS评分、房颤、空腹血糖、hs-CRP、促甲状腺激素纳入多因素logistic回归模型进行分析，结果显示，基线NIHSS评分、空腹血糖和hs-CRP是HT的独立危险因素为(表4)。

表4 HT危险因素的多因素logistic回归分析

3 讨 论

END是指急性缺血性卒中后短期内神经功能缺损症状进行性发展或阶梯式加重，是多种原因、多种机制共同参与的复杂状态，是影响临床预后的主要因素之一，也是医患双方密切关注的焦点问题之一。

本研究结果显示，基线NIHSS评分与后循环END相关。有研究发现，基线NIHSS评分升高与PCIS患者神经和医学并发症风险增加均有关[5]。基线NIHSS评分在一定程度与卒中严重程度相关，Sellars 等[6]认为卒中后肺部感染发病风险与NIHSS评分显著相关，肺部感染并发症进一步导致神经功能恶化。吸烟损害内皮细胞功能，改变血小板活化，增加纤维蛋白原浓度，促进血栓形成[7]。然而小鼠卒中模型研究发现[8]，既往的烟草暴露不会加重卒中引起的神经功能缺损评分和梗死体积，但是烟草暴露导致支气管肺泡灌洗液显著炎症，这项研究提示吸烟导致后循环END可能与其增加肺部感染发病风险相关。本研究发现，空腹血糖水平是后循环END的独立危险因素，血糖的急性升高引起几个不利因素，包括氧化应激、炎症、细胞凋亡、内皮功能和凝血功能障碍，这些因素造成PCIS患者早期病情恶化[9]。糖尿病患者血管细胞间黏附分子-1表达增加，微血管广泛损伤，一旦发生缺血性卒中，缺血的脑组织反过来进一步促进细胞间黏附分子-1的表达，最终形成恶性循环[10]。后循环血管交感神经支配减少，加速中小血管动脉粥样硬化，穿支动脉闭塞或者弥漫性血管灌注减少，缺血性卒中早期侧支循环无法及时有效地建立，缺血半暗带区容易进展为梗死区[11]。Shimoyama等[12]发现血糖水平升高与梗死体积的扩大和神经功能恶化独立相关，特别是在非糖尿病缺血性卒中患者。本研究显示，血尿酸水平是PCIS患者发生END的独立危险因素，已有一项中国队列研究显示，尿酸是急性缺血性脑卒中死亡的独立危险因素[13]。尿酸作为促氧化剂[1]，加速动脉粥样硬化，促进脂质氧化，引起血管收缩，诱发炎症因子上调，引起血管内皮功能障碍，促进血管平滑肌增殖，激活凝血系统，以上因素叠加，则引起PCIS患者早期病情进展。

关于后循环HT的临床研究，包括自发性HT和临床血管再通(静脉溶栓和血管内治疗)引起的HT，常见的危险因素有梗死体积、再灌注损伤、凝血功能紊乱、抗凝治疗并发症、血脑屏障的破坏等[15]。针对PCIS的HT临床研究相对较少，为了尽可能的减少干扰因素，本研究剔除了血管再通治疗的HT患者。

本研究结果显示，入院NIHSS评分、空腹血糖、hs-CRP是HT的独立危险因素，但由于本组样本小，HT患者仅有10例，因此对其危险因素的分析不可避免的存在选择偏倚。既往的多项研究均推测高血糖可通过内皮细胞损伤、基底膜的紧密连接受损而导致血脑屏障破坏，局部水肿加重和再灌注损害，诱发HT[16-18]。另外，空腹高血糖可引起基质金属蛋白酶9的浓度升高，后者在脑梗死后HT中起重要的作用[19]。NIHSS评分可能是更大面积梗死的标志，有研究发现卒中体积是HT的独立危险因素[20]，累及枕叶、颞叶、小脑的PCIS患者梗死面积较大，其HT风险明显增高。大面积脑梗死可导致血脑屏障受损广泛，再灌注损伤更加严重，且新生侧支循环渗漏易引起继发性出血。小鼠实验性脑卒中模型显示[21]，系统性炎症导致hs-CRP水平增高，引起血脑屏障破坏，因此认为hs-CRP可能会影响HT的发生。一项研究发现再灌注损伤和氧化应激、白细胞浸润的机制有关，hs-CRP介导的炎症反应可导致白细胞迁移和细胞因子释放，进一步损害基底板和血脑屏障的完整性[22]。有研究显示hs-CRP与梗死大小及初始的严重程度有关，而卒中体积的增加进一步增加了HT发生的概率[23]。

综上，基线NIHSS评分较高和空腹血糖为PCIS患者发生END和HT的独立危险因素；吸烟、高尿酸水平与END相关；血清hs-CRP升高与HT相关。本研究不足之处为回顾性小样本、单中心临床资料，难以避免选择性偏倚。PCIS与前循环者症状体征重叠，急诊序列磁共振可做为常规筛查手段，需要对本区域已经开展常规急诊序列MRI的多个卒中中心进行资料整合，增加样本量，减少选择性偏倚，指导进一步临床研究。