血脂康胶囊联合利拉鲁肽对糖尿病性脂肪肝患者血清脂联素、氧化应激水平的影响及机制

叶云辉，王婷婷，凌 明，刘 辉，刘红景，周 玲

(1.芜湖市第五人民医院 内分泌科，安徽 芜湖 241000;2.华中科技大学同济医学院附属协和医院 麻醉科，湖北 武汉 430000)

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种代谢应激性肝脏损伤，随着全球肥胖发病率的升高，NAFLD发病人数也迅速增加，且呈低龄化趋势[1]。临床研究发现[2]，NAFLD在普通人群中发病率约为25%，但在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者中发病率高达75%，两者发病机制相互作用，共同促进病情恶化。降糖、调脂是T2DM合并NAFLD的主要治疗方案，血脂康是一种调脂药物，具有调节脂质代谢、保护心血管作用，安全性良好[3]。利拉鲁肽是一种降糖药物，为胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物，降糖效果良好且持久[4]。研究发现[5]，利拉鲁肽还能改善肝脏脂肪病变及氧化应激，减少肝脏脂肪含量，在NAFLD治疗中发挥重要作用。本研究分析血脂康联合利拉鲁肽的应用价值，并分析其作用机制，为临床治疗T2DM合并NAFLD提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年3月～2020年9月芜湖市第五人民医院收治的112例T2DM合并NAFLD患者，男67例，女45例；年龄28～64(45.4±8.2)岁。均符合文献[6]中T2DM诊断标准及文献[7]中NAFLD诊断标准。纳入标准：初诊患者；签署知情同意书。排除标准：年龄<18岁或>75岁；胰岛素治疗史；长期饮酒史；伴病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病等其他肝病；伴糖尿病急性并发症；入组前12周内使用护肝药物、抗氧化应激药物治疗；甲状腺功能异常。采用随机数字表法将112例患者分为对照组及观察组各56例。本研究经医院医学伦理委员会审批。两组患者性别比例(32/24vs.35/21)、年龄[(45.9±8.1)岁vs.(44.8±7.3)岁]、身体质量指数[(29.1±2.3)kg/m2vs.(28.9±2.1)kg/m2]、腰围[(92.2±7.2)cmvs.(91.6±7.1)cm]等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法 对照组给予口服降糖药及血脂康胶囊治疗，盐酸二甲双胍片(H20080146，0.5 g，杭州苏泊尔南洋药业有限公司)，0.5 g/次，2次/日，餐前口服，1周后增至1 g/次，2次/日；血脂康胶囊(Z10950029，0.3 g，北京北大维信生物科技有限公司)，0.6 g/次，2次/日，餐后口服。

观察组在对照组基础上联合利拉鲁肽注射治疗，利拉鲁肽(J20110026，18 mg/3 mL，诺和诺德制药有限公司)，0.6 mg/次，睡前皮下注射，1周后增至1.2 mg/次，2周后增至1.8 mg/次并维持此剂量。两组治疗周期均为24周。

1.3 检测指标 ①糖脂代谢指标：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。②胰岛功能指标：空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、脂联素。③肝功能指标：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)。④氧化应激指标：谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)。⑤不良反应。

2 结果

2.1 糖脂代谢指标 两组治疗后FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG水平分别低于治疗前(P<0.05),且观察组效果优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组FPG、2 hPG、HbA1c、TC、TG水平比较

2.2 胰岛功能指标 两组治疗后HOMA-IR水平分别低于治疗前(P<0.05)，而脂联素水平分别高于治疗前(P<0.05)；且观察组效果优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组HOMA-IR、脂联素水平比较

2.3 肝功能指标 两组治疗后ALT、AST水平均分别低于治疗前(P<0.05)；且观察组效果优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组ALT、AST水平比较

2.4 氧化应激指标 两组治疗后GSH-PX、SOD水平分别高于治疗前(P<0.05)，而MDA水平分别低于治疗前(P<0.05),且观察组效果优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组GSH-PX、MDA、SOD水平比较

2.5 不良反应 治疗期间，两组均出现腹胀、食欲减退等胃肠道反应，均未发生低血糖、转氨酶升高等严重不良反应，两组不良反应发生率比较(10.71%vs.7.14%)，差异无统计学意义(χ2=0.439，P=0.508)。

3 讨论

血脂康由多种天然复合他汀及其他营养成分组成，可减少机体有害脂肪，提升有益脂肪含量，并增强肝细胞对脂质的清除能力，具有良好安全性，在NAFLD治疗中占据重要地位[8]。有学者经小鼠实验发现[9]，使用血脂康单一药物干预，能减轻糖尿病模型小鼠胰岛氧化应激反应，改善糖代谢。本研究中，经二甲双胍和血脂康治疗的对照组治疗后糖脂代谢、肝功能指标均较治疗前改善，说明二甲双胍联合血脂康可发挥其降糖、调脂、减轻氧化应激作用，对肝功能损伤减轻也有一定疗效。但对照组治疗后部分患者空腹血糖控制未达标，因此联合其他安全、有效药物治疗有其必要性。

利拉鲁肽是一种长效GLP-1类似物，可促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并抑制食欲、延缓胃排空，在T2DM治疗中应用效果较好；还可抑制氧化应激反应，减轻脂毒性，使肝脏脂肪沉积减少，在NAFLD治疗中也有积极作用[10]。本研究结果显示，观察组治疗24周后HOMA-IR水平低于对照组，提示利拉鲁肽能有效减轻胰岛素抵抗状态。另外，国内学者提出[11]，利拉鲁肽可能通过提高脂联素水平，发挥抗炎、抗凋亡及胰岛素增敏功能，从而改善胰岛素抵抗及代谢综合征，阻止脂肪肝发展进程。本研究中，观察组治疗后脂联素水平高于对照组，也提示利拉鲁肽可促进脂联素含量升高，使机体胰岛素抵抗缓解，于NAFLD治疗有利。不仅如此，观察组治疗24周后糖代谢指标均低于对照组，说明联合利拉鲁肽治疗能增强降糖效果。降糖效果的显著增强，是否会导致低血糖等不良事件发生，也是临床关注的重点。本研究中，两组均未出现严重不良反应。提示血脂康联合利拉鲁肽治疗不仅发挥良好降糖效果，也未增加低血糖等严重不良反应，安全性良好。

此外，有学者还提出[12]，利拉鲁肽能通过增强线粒体功能，提高抗氧化能力，减轻机体氧化应激反应，并限制内质网应激引起的细胞凋亡，阻止肝细胞脂质聚集。本研究也发现，观察组治疗24周后氧化应激指标——GSH-PX、SOD水平均高于对照组，MDA则低于对照组。其中GSH-PX为反映抗氧化能力的重要指标，研究发现[13]，肝细胞对氧化应激损伤敏感，且不受体内脂肪的干扰，GSH-PX活性在评估肝组织状况中也具有一定作用。上述结果提示，联合利拉鲁肽治疗，能增强机体抗氧化能力，使氧化应激水平降低，对减轻肝组织损伤有积极意义。本研究还发现，观察组治疗24周后脂代谢及肝功能指标TC、TG、ALT、AST水平均低于对照组，也说明联合利拉鲁肽治疗能进一步调脂、减轻肝损伤，对肝功能改善有利。

综上所述，血脂康联合利拉鲁肽能有效改善T2DM合并NAFLD患者糖脂代谢，减轻机体胰岛素抵抗及氧化应激水平，还能改善肝功能，安全性较高。